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Mise au point : Agonistes du récepteur du GPL-1 et réduction du risque cardiovasculaire dans le diabète de type 2 

Par Pr Pierre-Jean Guillausseau

Département de Médecine Interne Hôpital Lariboisière 75010 Paris et Univers

Résumé

La prévention des complications cardiovasculaires, première cause de décès dans le diabète de type 2 (DT2), est un objectif thérapeutique majeur. Le contrôle de l’équilibre glycémique seul par les antidiabétiques oraux jusqu’à là disponibles et l’insuline, s’est avéré incapable de répondre à ce problème. Parmi les nouvelles classes d’antidiabétiques oraux, la plupart des analogues du GLP-1ont fait la preuve de leur efficacité cardiovasculaire, selon les résultats des études de sécurité cardiovasculaires réalisées à la demande des autorités de santé américaines et européennes pour les nouveaux antidiabétiques. On note pour quatre analogues du GLP-1 sur six (un cinquième étant à la limite de la significativité) une réduction du critère composite fait des décès cardiovasculaires et des infarctus du myocarde et des accidents cérébrovasculaires non fatals (MACE, MAjor Cardiovascular Events) par comparaison au placebo. Ces données doivent conduire à donner à cette classe une place précoce dans la stratégie thérapeutique du DT2.

Le pronostic du diabète de type 2 (DT2) est dominé par la fréquence des complications cardiovasculaires, responsables de la majorité des décès des patients atteints de DT2 [1, 2].

Diabète de type 2 et complications cardiovasculaires.

A cet égard, une méta-analyse a été réalisée par l’ERFC (Emerging Risk Factors Collaboration) [3] avec l’objectif d’évaluer les causes spécifiques de décès selon la présence d’un diabète ou d’une hyperglycémie à partir des données individuelles de 820 900 individus (comportant 123 205 décès) inclus dans 97 études prospectives (89 réalisées en Europe et en Amérique du Nord). Le type de diabète n’était pas spécifié, mais il s’agissait majoritairement de DT2, l’âge moyen étant de 58 ans, et le DT2 représentant comme dans toutes les populations la plus grande partie des formes de diabètes. Par comparaison aux non-diabétiques, le nombre de décès était deux fois plus élevé chez les hommes atteints de diabète (29 vs. 12/1000 années-patients) et trois plus chez les femmes (23 vs. 7/1000 années-patients). Chez les diabétiques, le risque de décès de cause cardiovasculaire était deux fois et demi plus élevé chez les hommes (13 vs. 5/1000 années-patients) et cinq fois plus chez les femmes (11 vs. 2/1000 années-patients). Comparés aux non-diabétiques, les patients atteints de diabète présentaient une augmentation du risque de mortalité toutes causes confondues (HR 1,80 ; intervalle de confiance à 95% 1,71-1,90) et de mortalité cardiovasculaire (HR 2,32 ; IC à 95% 2,11-2,56) après ajustement pour l’âge, le sexe, le tabagisme et l’indice de masse corporelle. Après ajustement pour l’HbA_1c, le risque de mortalité cardiovasculaire s’abaissait de 1,91 (1,42-2,58) à 1,41 (1,07-1,86). Enfin une étude récente indique que la baisse de mortalité observée dans la population générale avec le temps ne s’applique que partiellement aux patients atteints de DT2 [4].

La prévention de ces complications cardiovasculaires est donc un enjeu thérapeutique de tout premier plan dans le DT2.

Prévention des complications cardiovasculaires et traitements anti-hyperglycémiants dans le diabète de type 2.

Comme l’a montré l’UKPDS [5,6], si le traitement intensif du DT2 par antidiabétiques oraux (sulfonylurées, metformine) et/ou insuline réduit le risque des complications microvasculaires glucose-dépendantes (rétinopathie, néphropathie et neuropathie), il n’en est pas de même du risque de complications cardiovasculaires. Le bras metformine de l’UKPDS est entaché d’une erreur méthodologique, avec une randomisation a posteriori et il est difficile d’en tirer une conclusion définitive [6]. D’autres classes thérapeutiques, introduites ensuite (glinides, inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales, inhibiteurs des DPP4) n’ont pas réduit non plus le risque cardiovasculaire du DT2, voire même ont été suspectées de l’aggraver (glitazones). En outre, les antidiabétiques oraux et l’insuline sont responsables d’effets secondaires parfois graves : prise de poids (sulfonylurées, glinides, glitazones, insuline), hypoglycémie (sulfonylurées, glinides, insuline), acidose lactique (metformine), œdèmes et insuffisance cardiaque (glitazones).

C’est en raison d’une méta-analyse montrant une augmentation de 43% du risque d’infarctus du myocarde chez les patients recevant une glitazone, la rosiglitazone, [7] que la Food and Drug Administration (FDA) a demandé que des études de sécurité cardiovasculaire destinées à évaluer la mortalité et les évènements cardiovasculaires (Cardio-Vascular Outcomes Trials ou CVOTs) soient systématiquement réalisées pour les nouveaux antidiabétiques [8], demande reprise par l’EMA (Agence Européenne du Médicament) [9].  Le critère primaire accepté par la FDA était un composite de trois (ou quatre) évènements cardiovasculaires majeurs (Major Cardiovascular Events ou MACE) comprenant décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde non mortels et accidents vasculaires cérébraux non mortels, plus ou moins angor instable nécessitant revascularisation ou hospitalisation. Les critères secondaires pouvant être étudiés sont les décès toutes causes confondues, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et chacun des composants du critère composite.

Ces études ont montré que deux nouvelles classes de médicaments anti-diabétiques (ou tout au moins certains de leurs dérivés), les inhibiteurs du SGLT2 (transporteur sodium-glucose 2) et les agonistes du récepteur du GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) étaient associées à une réduction de la mortalité et des complications cardiovasculaires, et représentaient ainsi une avancée thérapeutique dans la prise en charge des patients atteints de DT2.

Cette revue s’adresse aux études randomisées menées dans le DT2 pour évaluer l’action des des agonistes du récepteur du GLP-1 sur la mortalité et les évènements cardiovasculaires (CVOTs)

Agonistes du GLP-1, complications et décès cardiovasculaires dans le diabète de type 2

Le GLP-1 est une hormone intestinale sécrétée en réponse à la prise alimentaire. La liaison du GLP-1 à son récepteur induit une stimulation de l’insulino-sécrétion par les cellules β pancréatiques et une inhibition de la sécrétion de glucagon par les cellules α, ces effets étant gluco-dépendants. De plus, le GLP-1 retarde la vidange gastrique et réduit la satiété, avec une perte de poids particulièrement intéressante chez les patients atteints de DT2, obèses ou en excès pondéral dans plus de 90% des cas.

Six agonistes différents du récepteur du GLP-1 administrés par voie sous-cutanée ont été développés. Suivant la molécule, l’administration peut être pluri-quotidienne, quotidienne, hebdomadaire, ou continue en perfusion SC par une pompe osmotique.

La sécurité cardiovasculaire des agonistes du récepteur du GLP-1 a fait l’objet de sept études, qui ont inclus 60 900 patients (tableaux I et II). Les résultats de six d’entre elles ont été publiés [9-12], la septième est en cours [13],

Etude ELIXA

Elixa, la première étude publiée [10], a été menée avec le lixisenatide contre placebo chez des patients atteints de DT2 avec un antécédent d’accident coronaire de moins de 6 mois. Elle montre la neutralité cardiovasculaire du lixisenatide, avec une non-infériorité pour le critère MACE en 4 points (HR 1,02 ; IC à 95% 0,89-1,17), et sans effet bénéfique vis à vis des différents évènements cardiovasculaires (Tableau II).

ETUDE LEADER

C’est cette étude qui la première va montrer l’effet bénéfique cardiovasculaire d’un agoniste du récepteur du GLP-1 [11]. Elle démontre non seulement la non-infériorité du liraglutide compare au placebo, mais surtout sa supériorité cardiovasculaire, statistiquement significative, en administration quotidienne sur le critère MACE en 3 points en rapport avec une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire (Tableau II).

ETUDE SUSTAIN 6.

Cette étude [12] confirme la non-infériorité vis à vis du placebo du semaglutide (0,5 et 1 mg) en administration hebdomadaire, avec une diminution des accidents vasculaires cérébraux non mortels, mais sans réduction de la mortalité toutes causes confondues et de la mortalité et cardiovasculaire (Tableau II).

ETUDE EXSCEL

L’étude Exscel [13,14] menée avec l’exenatide LAR (0,5 et 1 mg) hebdomadaire, conclut à la non-infériorité de l’exenatide LAR, mais non à sa supériorité vis à vis du placebo.  Il existe cependant une tendance forte, avec un p à 0,06. Elle montre de plus une réduction de la mortalité toutes causes confondues et de la mortalité cardiovasculaire, considérées seulement comme “exploratoires” en raison de la non-significativité de la supériorité pour le critère principal MACE (Tableau II).

ETUDE HARMONY

Menée avec l’albiglutide, elle indique une supériorité de la molécule contre placebo (Tableau II).

ETUDE REWIND

Cette étude [16,17] confirme les résultats d’une méta-analyse qui indiquait la supériorité cardiovasculaire du dulaglutide (administration hebdomadaire) contre placebo [18] (Tableau II).

ETUDE PIONEER 6

Menée avec le semaglutide, elle indique une non-infériorité de la molécule contre placebo pour le critère MACE (Tableau II) (19).

ETUDE FREEDOM-CVO

Les résultats de cette étude menée contre placebo avec l’exenatide administré cette fois en perfusion sous-cutanée continue grâce à une pompe osmotique ne sont pas publiés, mais un communiqué de presse indique que le critère de non-infériorité vis à vis du placebo serait atteint (20).

Une méta-analyse (21) confirme ces données,  incluant sept études (ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY Outcomes, REWIND et PIONEER 6), l’ensemble comprenant 56 004 participants. Les agonistes du récepteur du GLP-1 réduisent le critère MACE de 12% (IC à 95% 0,82-0,94; P<0,0001), le risque de décès de causes cardiovasculaires de 12% (IC 0,81-0,96; P=0,003), les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non de 16% (IC 0,76-0,93; P<0,0001) et les infarctus du myocarde mortels ou non de 9% (IC 0,84-1,00; P=0,043). Ils réduisent la mortalité toutes causes confondues de 12% (IC 0,83-0,95; P=0,001), les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 9% (0,83-0,99; P=0,028), et un critère composite rénal de 17% (IC 0,78-0,89; P<0,0001), surtout en rapport avec une diminution de l’albuminurie. Enfin, élément important, les agonistes du récepteur du GLP-1 ne sont pas associés à une augmentation du risque d’hypoglycémie sévère ni de cancer du pancréas.

Conclusions

En conclusion, ces résultats pourraient sembler hétérogènes, mais quatre études sur sept permettent de conclure à la supériorité en termes cardiovasculaires d’un analogue du GLP-1, et les résultats d’une cinquième sont bien proches de la significativité. La résultante est donc positive comme l’indique la méta-analyse de ces études. En outre, l’absence de sur-risque d’hypoglycémie sévère et de cancer du pancréas doit être notée. Un effet de classe est probable, et les différences entre études pourraient avoir trait à des différences entre leur design, les populations incluses et la persistance ou non du traitement. Il existe aussi des différences pharmacologiques et pharmacodynamiques entre les différentes molécules, le lixenatide ayant une durée d’action courte, avec un effet prandial, au contraire du liraglutide, du semaglutide et de l’albiglutide qui ont une action prolongée et agissent aussi sur la glycémie à jeun (22). Enfin, en plus de leur effet cardiovasculaire favorable, les analogues du GLP-1 conduisent en outre à une perte de poids, ce qui devrait les faire considérer plus précocement dans le traitement du diabète de type 2.

Tableau I. Etudes de sécurité cardiovasculaire (CVOTs) menées avec les analogues du GLP-1. Données démographiques des patients inclus

Tableau II. Etudes de sécurité cardiovasculaire (CVOTs) menées avec les analogues du GLP-1. Résultats (résultats significatifs en gras).

NB : S= résultats significatifs. CV = cardiovasculaire ; MACE = Major Cardiovascular Events (décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde non mortels et accidents vasculaires cérébraux non mortels, plus ou moins angor instable nécessitant revascularisation ou hospitalisation)

Références

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