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Publié le : 15 mars 2022

Métabolisme

Pr Pierre-Jean GUILLAUSSEAU
Département de Médecine Interne Hôpital Lariboisière 75010 Paris et Université de Paris Sorbonne

Cette revue est consacrée à l’agoniste du récepteur du GLP-1 le plus récent en date, le semaglutide, d’administration SC hebdomadaire, utilisé aux doses de 0,5 et 1 mg/semaine dans le DT2 et de 2,4 mg/semaine dans l’obésité et l’excès pondéral (dose de 2,4 mg non  disponible en France). Chez des patients atteints de DT2, avec une durée de traitement de 30 semaines, on observe aux doses de semaglutide de 0,5 et 1 mg/semaine des diminutions moyennes de l’HbA1c respectivement comprises entre 1,35 et 1,45%  et entre 1,55 et 1,80% (placebo diminution de 0,2%) et des pertes de poids moyennes comprises entre 3,5 et 3,7 kg et 4,5 et 6,4 kg respectivement (moins 0,98 kg sous placebo). Le traitement par semaglutide est associé par rapport au placebo à une réduction significative de la pression artérielle systolique et une diminution de 26% du risque de survenue d’une complication cardiovasculaire (sans différence de mortalité), à une  réduction de 36% du risque d’aggravation ou d’apparition d’une néphropathie (liée à une réduction de 46% de l’apparition d’une macroprotéinurie). En revanche un risque d’aggravation plus élevé de la rétinopathie est observé, lié probablement à la rapidité de la baisse glycémique. Chez des patients sans diabète atteints d’obésité ou d’excès pondéral avec co-morbidité (s), en association avec le contrôle de l’alimentation et l’augmentation de l’activité physique, quatre essais randomisés contre placebo avec le semaglutide 2,4 mg/semaine pendant 68 semaines ont montré une perte de poids comprise entre 9,6% et 17,6% (3 essais avec une perte de poids ≥15%) (vs. placebo entre 2,4 et 7%). Un essai a montré une amélioration des lésions hépatiques dans la stéato-hépatite non alcoolique avec le semaglutide. Les principaux effets secondaires sont gastro-intestinaux, observés en moyenne chez 42,9% des patients aux doses de 0,5 mg et 1 mg/semaine (groupes témoins 29,6%) et à la dose de 2,4 mg/semaine selon les essais chez 49,1% à 82,8%  des patients  (placebo entre 26,1% à 63,2%). Ces troubles digestifs sont de faible intensité et transitoires, avec un nombre limité d’arrêts de traitement, compris entre 2,4% et 4,5% (0 à 2,8% sous placebo). La fréquence des pancréatites et des accidents hypoglycémiques est la même que sous placebo. En conclusion le semaglutide représente un appoint intéressant chez des patients en excès pondéral ou atteints d’obésité, avec une perte de poids de 15% ou plus dans 3 des 4 essais randomisés publiés (seule à ce jour la chirurgie bariatrique avait cette efficacité pondérale), avec un nombre réduit d’arrêts de traitement du fait d’effets secondaires. Les effets favorables sur la glycémie et la pression artérielle systolique, sur le risque d’événements cardiovasculaires et sur le rein sont à considérer. En revanche, si le semaglutide n’est pas pris en charge par les organismes payeurs, son coût risque d’être rédhibitoire pour nombre de patients.

L’obésité représente un problème majeur de santé publique, avec une prévalence, en augmentation depuis plusieurs décennies, qui atteignait en 2016 dans le monde plus de 650 millions d’adultes selon l’estimation de l’OMS (1). L’obésité est responsable de nombreuses complications (2) et parmi celles-ci, le diabète de type 2 (DT2)  en association avec une prédisposition génétique portant sur l’insulino-sécrétion (3). Parmi les patients atteints de DT2, obésité et excès pondéral sont présents en effet dans 90% des cas. Le nombre de patients atteints par le DT2 est considérable, et la Fédération Internationale du Diabète (IDF) l’estimait à 465 millions d’adultes atteints de DT2 en 2019, avec une projection à 700 millions en 2045 (4). DT2 et obésité sont associés à une augmentation du risque de complications cardiovasculaires, qui conduit à un excès majeur de morbidité et de mortalité prématurée (5,6).  En outre, il ne faut pas oublier que le DT2, forme de diabète de loin la plus fréquente, représente une des premières causes de cécité acquise non traumatique de l’adulte et la première cause d’insuffisance rénale terminale, nécessitant dialyse ou transplantation rénale (7). C’est dire que la prévention et le traitement de ces complications reposent d’une part sur un contrôle soigneux de l’hyperglycémie chronique, contrôle dans lequel le poids est un facteur majeur,  surtout actif pour prévenir et réduire les complications microvasculaires et la neuropathie, et sur le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire classiques associés, HTA, hyperlipoprotéïnémies, tabagisme, hyperactivité plaquettaire. 

DIFFICULTES DU TRAITEMENT DU DT2
La co-existence d’une obésité et d’un déficit de l’insulinosécrétion rend compte des difficultés rencontrées à trouver un traitement médicamenteux efficace et bien toléré pour réduire l’hyperglycémie chronique du DT2, sans aggraver l’excès pondéral (8). En effet les mesures qui visent à réduire l’obésité (contrôle de l’alimentation, régime hypocalorique, exercice physique) sont difficiles à observer dans le long voire le moyen terme, et rendues délicates par l’existence de lésions de l’appareil locomoteur liées à l’excès pondéral (exercice «porté» comme la natation ou le vélo). La chirurgie bariatrique est certes efficace, mais nécessite des équipes spécialisées et une prise en charge prolongée, difficile à mettre en place partout, et elle n’est pas exempte de complications. En ce qui concerne les médicaments antidiabétiques, la plupart de ceux qui sont couramment utilisés contribuent à une prise de poids, soit en stimulant l’insulinosécrétion (sulfonylurées, glinides), soit par leur effet  propre (insuline exogène, glitazones), et induisent un cercle vicieux prise de poids-hyperglycémie (8). Les inhibiteurs de la DPP4 sont neutres sur le poids mais leur effet antidiabétique est limité, la metformine réduit (modestement) l’excès pondéral et, utilisée en monothérapie initialement, son effet devient insuffisant avec le temps dans une maladie caractérisée par le tarissement progressif de l’insulinosécrétion (3,8). 

AGONISTES DU RECEPTEUR DU GLP-1
C’est dire l’intérêt d’une classe médicamenteuse plus récente, capable tout à la fois de contrôler l’hyperglycémie et de réduire le poids, celle des agonistes du récepteur du glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Administrés par voie SC, ils ont fait la preuve de leur efficacité chez les patients atteints de DT2 pour contrôler de manière efficace  l’hyperglycémie chronique, sans risque d’accidents hypoglycémiques (9), pour réduire durablement le poids (9,10), et aussi pour diminuer le risque de complications cardiovasculaires (propriété prouvée pour deux agonistes du récepteur du GLP-1, le liraglutide et le semaglutide) (11,12) et la protéinurie (13).  Cette classe thérapeutique a aussi fait la preuve de son efficacité à réduire le poids dans l’obésité sans DT2.

A ce jour, six agonistes du récepteur du GLP-1 actifs par voie SC et une forme orale sont disponibles en Europe dans le traitement du DT2.

Parmi ceux-ci on distingue les agonistes du récepteur du GLP-1 de courte durée d’action, l’exenatide (Byetta®) et le lixisenatide (Lyxumia®), qui ralentissent la vidange gastrique et réduisent la glycémie post-prandiale, Les agonistes du récepteur du GLP-1 à longue durée d’action comprennent l’exenatide à libération modifiée (MR) (Bydureon®), le liraglutide (Victoza®), le dulaglutide (Trulicity®) et le semaglutide (Ozempic®). Les agonistes du récepteur du GLP-1 à longue durée d’action agissent surtout en stimulant l’insulino-sécrétion et en inhibitant la secrétion de glucagon, réduisant à la fois la glycémie à jeun et post-prandiale.

Deux agonistes du récepteur du GLP-1 ont été approuvés pour traiter l’obésité ou l’excès pondéral avec co-morbidité (s) sans diabète, en complément du contrôle de l’alimentation et de l’activité physique, à des doses supérieures à celles initialement utilisées dans le traitement du DT2. Ces agonistes du récepteur du GLP-1 sont le liraglutide (Saxenda®) 3 mg SC par 24 h (approbation de la FDA en 2014 et de l’EMA en 2015), dispobible en France, et le semaglutide (Wegowy®) (approbation de la FDA en juin 2021 et de l’EMA en novembre 2021) à la dose de 2,4 mg SC par semaine.

Cette revue est consacrée à l’agoniste du récepteur du GLP-1 le plus récent en date, le semaglutide, forme hebdomadaire injectable par voie SC, utilisé aux doses de 0,5 et 1 mg/semaine dans le DT2 et de 2,4 mg/semaine dans l’obésité et l’excès pondéral. La dose de 2,4 mg n’est pas encore disponible en France. Nous avons déjà traité de la forme orale du semaglutide dans un article paru précédemment dans Horizons & Thérapies (Guillausseau PJ. Semaglutide oral: effets glycémique et pondéral du premier analogue du GLP-1 actif par voie orale. Horizons & Thérapies 20 août 2019).

EFFETS SUR L’EQUILIBRE GLYCEMIQUE ET LE POIDS, TOLERANCE DU SEMAGLUTIDE DANS LE DT2
L’efficacité sur l’hyperglycémie et le poids et la tolérance du semaglutide dans le DT2 ont été étudiées grâce au programme d’essais cliniques de phase 3 SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes), l’étude des effets potentiels du semaglutide sur les complications cardiovasculaires et microvasculaires rétiniennes et rénales faisant l’objet d’un essai spécifique de cette série (SUSTAIN 6).

SUSTAIN-1 (14)
Cet essai clinique avait pour objectif de comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (aux doses de 0,5 et de 1,0 mg/semaine) à celles d’un placebo chez 387 patients atteints de DT2 et naïfs de traitement médicament (exercice et régime seuls) pendant 30 semaines.

  • Effet sur l’équilibre glycémique. La baisse de l’HbA1c était plus importante aux deux doses de semaglutide par comparaison au placebo (en moyenne ‑1,45% à la dose de 0,5 mg de sema­glutide, ‑1,55% à la dose de 1,0 mg de semaglutide vs. ‑0,2%  sous placebo, la différence estimée vs. placebo étant pour la dose de semaglutide de 0,5 mg ‑1.43% et la dose de 1,0 mg ‑1,53% (P<0,0001 vs. placebo pour les deux doses)
  • Effet sur le poids. La perte de poids observée sous semaglutide était supérieure à celle observée sous placebo: aux doses de semaglutide de 0,5 et 1,0 mg respectivement de 3,7 et 4,5 kg vs 0,98 kg sous placebo (P <0,0001 pour les 2 doses de semaglutide).


SUSTAIN‑2 (15)
 – Objectif: comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (aux doses de 0,5 et de 1,0 mg/semaine) à celles de la sitagliptine, à la dose de 100 mg/jour pendant 56 semaines chez 1231 patients atteints de DT2 insuffisamment équilibrés par metformine, thiazolidinedione, seule ou associées.

  • Effet sur l’équilibre glycémique. La baisse de l’HbA1c était plus importante aux deux doses de semaglutide par comparaison à la sitagliptine (en moyenne ‑1,30% à la dose de 0,5 mg de semaglutide, ‑1,60% à la dose de 1,0 mg de sema­glutide vs. ‑0,5%  avec 100 mg de sitagliptine, la différence estimée vs. placebo étant pour la dose de semaglutide 0,5 mg ‑0.77% et pour 1,0 mg ‑1,06% (P<0,0001 vs. placebo pour les deux doses).
  • Effet sur le poids. La perte de poids observée sous semaglutide était supérieure à celle observée sous sitagliptine: aux doses de semaglutide de 0,5 et 1,0 mg cette perte était respectivement de 4,3 et 6,1 kg vs 1,9 kg sous sitagliptine (P<0,0001 pour les 2 doses de semaglutide).


SUSTAIN‑3 (16)
– Objectif: comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (à la dose de 1,0 mg/semaine) à celles de l’exenatide hebdomadaire pendant 56 semaines chez 813 patients adultes atteints de DT2 précédemment traités par antidiabétiques oraux.

  • Effet sur l’équilibre glycémique. La baisse de l’HbA1c était plus importante sous semaglutide par comparaison à l’exenatide (‑1,50% à la dose de 1,0 mg de semaglutide vs. ‑0,9%  avec l’exenatide, la différence estimée étant pour le semaglutide vs. exenatide de ‑0.62% (P<0,0001).
  • Effet sur le poids. La perte de poids observée sous semaglutide à la dose de 1,0 mg/semaine était supérieure à celle observée sous exenatide, 5,6 vs 1,9 kg (P <0,0001).


SUSTAIN‑4 (17)
 – Objectif:  comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (à la dose de 0,5 et 1,0 mg/semaine) à celles de l’insuline glargine pendant 30 semaines chez 1089 patients atteints de DT2 insuffisamment  équilibrés par metformine (avec ou sans sulfonylurées)

  • Effet sur l’équilibre glycémique La baisse de l’HbA1c était plus importante sous semaglutide par comparaison à l’insuline glargine (‑1,21% à la dose de 0,5 mg et ‑1,64% à la dose de 1,0 mg de sema­glutide vs. ‑0,83%  avec l’insuline glargine, la différence estimée étant pour le semaglutide 0,5 mg et 1,0 mg vs. glargine respectivement de ‑0.38% et ‑0.81% (P<0,0001 pour les deux doses).
  • Effet sur le poids. A la semaine 30, une perte de poids a été  observée sous semaglutide, respectivement 3,5 et 5,2 kg aux doses de 0,5 et 1,0 mg une prise de poids de 1,15 kg sous insuline glargine  (P <0,0001 pour les 2 doses de semaglutide).


SUSTAIN‑5 (18)
– Objectif: comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (à la dose de 0,5 et 1,0 mg/semaine) à celles d’un placebo pendant 30 semaines chez 397 patients atteints de DT2 insuffisamment équilibrés par insuline basale (avec ou sans metformine).

  • Effet sur l’équilibre glycémique La baisse de l’HbA1c était plus importante sous semaglutide par comparaison au placebo (‑1,40% à la dose de 0,5 mg et ‑1,80% à la dose de 1,0 mg de sema­glutide vs. ‑0,10%  avec le placebo, P<0,0001 pour les deux doses)
  • Effet sur le poids. Comme dans l’essai SUSTAIN 4, une perte de poids a été  observée sous semaglutide : 3,7 et 6,4 kg aux doses de 0,5 et 1,0 mg respectivement une prise de poids de 1,4 kg sous placebo (P <0,0001 pour les 2 doses de semaglutide) chez ces patients traités pat insuline basale (± metformine).


SUSTAIN‑6 (12) avait pour objectif de comparer le risque de complications cardiaques et vasculaires et l’évolution de la microangiopathie rétinienne et rénale sous semaglutide (à la dose de 0,5 et 1,0 mg/semaine) aux résultats observés sous placebo (cf infra).


SUSTAIN‑7 (19)
 – Objectif:  comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (à la dose de 0,5 et 1,0 mg/semaine) à celles du dulaglutide (à la dose de 0,75 et 1,5 mg) pendant 40 semaines chez 1201 patients atteints de DT2.

  • Effet sur l’équilibre glycémique La baisse de l’HbA1c était plus importante sous semaglutide par comparaison au dulaglutide (‑1,50% à la dose de 0,5 mg et ‑1,80% à la dose de 1,0 mg de sema­glutide vs. ‑1,10%  et ‑1,40% aux doses de dulaglutide de 0,75 et 1,5 mg respectivement (P<0,0001 pour les deux doses).
  • Effet sur le poids. La perte de poids observée sous semaglutide à la dose 0,5 mg/semaine était  supérieure à celle observée sous dulaglutide 0,75 mg/jour (4,6 kg vs. 2,3 kg) comme sous semaglutide à la dose de 1,0 mg/semaine vs. dulaglutide 1,5 mg/jour (6,5 vs. 3 kg) (P <0,0001 pour les deux doses ).


SUSTAIN‑8 (20)
 – Objectif: comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (à la dose 1,0 mg/semaine) plus placebo à celles d’un inhibiteur du SGLT2, la canaglifozine en prise unique de 100 mg/24h pendant 52 semaines chez 788 patients atteints de DT2 insuffisamment équilibrés par metformine.

  • Effet sur l’équilibre glycémique La baisse de l’HbA1c était plus importante sous semaglutide par comparaison à la canaglifozine (‑1,42%, P<0,0001).
  • Effet sur le poids. La perte de poids observée sous semaglutide à la dose de 1,0 mg/semaine était  supérieure à celle observée sous canaglifozine, avec une différence estimée de 1,06 kg (IC à 95% -1,76 à – 0,36; P <0,0029).


SUSTAIN‑9 (21)
– Objectif: comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (à la dose 1,0 mg/semaine) en association à un inhibiteur du SGLT2 vs. inhibiteur du SGLT2 + placebo pendant 30 semaines chez 302 patients atteints de DT2 insuffisamment équilibrés par metformine avec ou sans sulfonylurée.

  • Effet sur l’équilibre glycémique. La baisse de l’HbA1c  était plus importante avec l’association inhibiteur du SGLT2 + semaglutide par comparaison à inhibiteur du SGLT2 + placebo, avec une différence estimée de l’HbA1c de -1,42% (IC à 95%, -1,61 à -1,24) (P<0,0001.
  • Effet sur le poids.  La perte de poids observée sous inhibiteur du SGLT2 + semaglutide à la dose de 1,0 mg/semaine était supérieure à celle observée sous inhibiteur du SGLT2 + placebo, avec une différence estimée de -3,81 kg (IC à 95% -4,7 à -2,93; P<0,0001).


SUSTAIN‑10 (22)
 – Objectif: cet essai randomisé de phase 3a en ouvert avait pour objectif de comparer l’efficacité et la tolérance du semaglutide (à la dose de 1,0 mg/semaine) à celles du liraglutide (à la dose de 1,20 mg/24h) pendant 30 semaines chez 577 patients atteints de DT2 traités par un à trois antidiabétiques oraux.

  • Effet sur l’équilibre glycémique. La baisse de l’HbA1c  (valeur moyenne à l’inclusion 8,2%) était plus importante sous semaglutide par comparaison au liraglutide: 1,7% vs. 1.0% (différence estimée -0,69%; IC à 95% -0,82 à -0,56; P<0,0001).
  • Effet sur le poids. La perte de poids observée sous semaglutide à la dose 1,0 mg/semaine était supérieure à celle observée sous liraglutide 1,2 mg/jour: 5,8 kg vs. 1,9 kg (différence estimée -3,83 kg; IC à 95% -4,57 à -3,09; P<0,0001).
  • Tolérance. Des effets secondaires gastro-intestinaux ont été plus fréquemment observés avec le semaglutide qu’avec le liraglutide (43,9% vs. 38,3%).


SYNTHESE DES ESSAIS SUSTAIN

– Perte de poids.

  • Avec une durée de traitement de 30 semaines, la perte de poids moyenne sous semaglutide à la dose de 0,5 mg/semaine était comprise entre 3,5 et 3,7 kg et sous semaglutide 1 mg/semaine entre 4,5 et 6,4 kg (sous placebo: perte moyenne de 0,98 kg) (14,17,18) Chez des patients traités par insuline basale, pour une durée de traitement de 30 semaines, la différence semaglutide 1 mg/semainevs. placebo était de 7,8 kg (18).
  • Comparateurs actifs. La différence moyenne de perte de poids en faveur du semaglutide à la dose de 1 mg/semaine vs. insuline glargine était de 6,35 kg (30 semaines) (17), sitagliptine (56 semaines) de 4,2 kg (15), vs. canaglifozine  (52 semaines) de 1,09 kg (20), vs. d’autres agonistes du récepteur du GLP-1 de 1,90kg pour le liraglutide (30 semaines) (22), de 3,70 kg pour l’exenatide (56 semaines) (16) et de 5,0 kg pour le dulaglutide (40 semaines) (19).
  • Meta-analyse de Shi et al (23,24)

9 RCT incluant 9 773 patients ont fait l’objet de cette méta-analyse.  Le semaglutide entraîne une perte de poids en moyenne de 3,47 kg (IC à 95% -3,96 à -2,98; P<0,001) et une baisse de l’IMC de 1,25 kg/m² (IC à 95% -1,45 à -1,04; P<0,001) plus importantes que celles observées avec les autres traitements,

– Contrôle glycémique.

  • Avec une durée de traitement de 30 semaines, la diminution de l’HbA1c sous semaglutide à la dose de 0,5 mg/semaine était comprise entre 1,35 et 1,45% et sous semaglutide 1 mg/semaine entre 1,55 et 1,80% (placebo: diminution moyenne de 0,2%) (14,17,18). Chez des patients traités par insuline basale, pour 30 semaines, la différence de diminution moyenne de l’HbA1c sous semaglutide 1 mg/semaine vs. placebo était de 1,70% en faveur du semaglutide (18).
  • Comparateurs actifs. La différence moyenne de diminution de l’HbA1cen faveur du semaglutide à la dose de 1 mg/semaine vs. insuline glargine était de 0,81% (durée de traitement de 30 semaines)  (17),  sitagliptine (56 semaines) de 1,06% (15) , vs. canaglifozine  (52 semaines) de 1,42% (20) et vs. d’autres agonistes du récepteur du GLP-1 de 0,69% pour le liraglutide (30 semaines) (22), de 0,62% pour l’exenatide (56 semaines) (16) et de 0,40% pour le dulaglutide (40 semaines) (19).
  • Meta-analyse de Shi et al (23,24)

9 essais randomisés et contrôlés  incluant 9 773 patients ont fait l’objet de cette méta-analyse.

Par comparaison aux autres traitements, le semaglutide entraîne une diminution moyenne  significativement plus importante de l’HbA1c de 0,93% (IC à  95% -1,24 à -0,62; P<0,001), de la glycémie à jeun de 0,21 g/L (IC à 95% -0,30 à -0,11; P<0,001) et de la glycémie moyenne en auto-contrôle de 0,21 g/L (IC à 95% -0,30 à -0,13; P<0,001).

 

SEMAGLUTIDE ET TRAITEMENT DE L’OBÉSITÉ SANS DIABETE

Programme STEP  (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity)

Ces quatre essais de phase 3a multicentriques randomisés en double insu contrôlés contre placebo (auxquels il faut ajouter les deux essais STEP 6 et STEP 7 en Asie) ont été réalisés avec le semaglutide à la dose de 2,4 mg/semaine avec une durée de 68 semaines.

Trois essais de phase 3b sont en cours: STEP 5 (effet sur le poids à long terme), STEP 8 (comparaison semaglutide vs.liraglutide) et SELECT (effets du semaglutide sur le risque cardiovasculaire de patients atteints d’excès pondéral ou d’obésité).

 

STEP-1 (25)
 – Objectif: étudier l’efficacité et la tolérance du semaglutide à la dose de 2,4 mg/semaine  vs. placebo chez 1961 adultes atteints d’obésité ou d’excès pondéral avec comorbidités (IMC initial 38 et 37,8 kg/m² respectivement dans les deux groupes).

– Résultats: au terme des 68 semaines, perte de poids moyenne de 15,3 kg (14,9%) dans le groupe traité par semaglutidevs. 2,6 kg (2,4%) dans le groupe placebo, 86,4% du groupe semaglutide 2,4 mg atteignant une perte de poids ≥5% vs.31,5% dans le groupe placebo

 

STEP‑2 (26)
 – Objectif: étudier l’efficacité et la tolérance du  semaglutide à la dose de 2,4 mg/semaine vs semaglutide 1,0 mg/semaine vs. placebo chez 1210 adultes atteints d’obésité ou d’excès pondéral avec comorbidités (IMC initial 38,1 et 37,8 kg/m² dans les deux groupes semaglutide et placebo)..

– Résultats: perte de poids de 9,6% dans le groupe traité par semaglutide 2,4 mg/semaine  vs. 7% dans le groupe semaglutide 1 mg/semaine vs. 3,4% dans le groupe placebo, 68,8% du groupe semaglutide 2,4 mg atteignant une perte de poids ≥5% vs. 28,5% dans le groupe placebo

 

STEP‑3 (27)
– Objectif: étudier l’efficacité et la tolérance du  semaglutide à la dose de 2,4 mg/semaine  vs. placebo en association avec une thérapeutique comportementale intensive chez 611 adultes atteints d’obésité ou d’excès pondéral avec comorbidités.

– Résultats: perte de poids de 16% dans le groupe traité par semaglutide vs. 5,7% dans le groupe placebo, 86,6% du groupe semaglutide 2,4 mg atteignant une perte de poids ≥5% vs. 47,6% dans le groupe placebo

 

STEP‑4 (28)
– Objectif: étudier l’efficacité et la tolérance du  semaglutide à la dose de 2,4 mg/semaine  vs. placebo chez 902 adultes atteints d’obésité ou d’excès pondéral (IMC initial 38,4 kg/m² puis 34,5 et 34,1 kg/m² dans les deux groupes semaglutide et placebo à l’issue des 20 semaines d’ajustement des doses).

– Résultats: après 20 semaines d’ajustement des doses, 803 adulte ont atteint la dose cible de 2,4 mg/semaine de semaglutide et ont été randomisés en deux groupes: soit poursuite du traitement par 2,4 mg/semaine  de semaglutide, soit placebo pendant 48 semaines.

Perte de poids supplémentaire de 7,9% dans le groupe traité par semaglutide vs. 6,9% dans le groupe placebo, la perte totale de poids du groupe semaglutide 2,4 mg atteignant 17,4%.

 

Effets cardiovasculaires et microvasculaires du semaglutide

Effet sur la pression artérielle (23,24)
– une réduction significative de la pression artérielle systolique (-2,55 mmHg, IC à 95% -3,22 à -1,88; P<0,001) mais non de la pression artérielle diastolique (-0,29 mmHg, IC à 95% -0,65 à -0,07; P=0,11) a été observée chez les patients des essais SUSTAIN traités par semaglutide à la dose de 0,5 et 1 mg/semaine comparés aux patients recevant d’autres traitements

Complications cardiovasculaires et microvasculaires. L’essai randomisé SUSTAIN‑6 (12) avait pour objectif de comparer l’incidence de première survenue d’une complication cardiovasculaire (critère composite MACE: décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux non mortels) et celle des complications microvasculaires rétiniennes et rénales sous semaglutide (à la dose de 0,5 et 1,0 mg/semaine) à celles observées sous placebo pendant 104 semaines chez des 3297 patients atteints de DT2.

– Complications cardiaques et vasculaires. Sous semaglutide vs. placebo, le risque de première survenue d’une complication cardiovasculaire était plus faible  (108/1648 soit 6,6% vs. 146/1649 soit  8,9%, HR 0,74; IC à 95% 0,58-0,95; P<0.0001). Il n’y avait pas de différence de mortalité entre les groupes.

– Néphropathie. Sous semaglutide vs. placebo, le risque d’aggravation ou d’apparition d’une néphropathie était plus faible (3,8% vs. 6,1%, HR=0,64; P<0,01). Cet effet était lié à une réduction de 46% de l’apparition d’une macroprotéinurie, le débit de filtration glomérulaire n’étant pas modifié.

– Rétinopathie. En revanche l’incidence des complications de la rétinopathie (hémorragie intra-vitréenne, cécité, situations nécessitant un traitement par agent intra-vitréen ou photocoagulation) était plus élevée sous semaglutide vs.placebo (3,0 vs. 1,8%: HR 1,76; IC à 95% 1,11-2,78 ; P=0,02). Cette détérioration de l’état rétinien est attribuée à la rapidité de la baisse glycémique, comme cela a été observé lors  d’une correction rapide de l’hyperglycémie, par institution d’insulinothérapie ou de la mise sous pompe à insuline.

 

 Semaglutide et stéato-hépatite non alcoolique (NASH)
La  stéato-hépatite non alcoolique est une complication fréquente du DT2 et de l’obésité, et peut atteindre 70 à 80% de ces patients (29,30) avec une présentation clinique variée, allant d’une simple stéatose à une cirrhose hépatique avec un risque d’évolution vers un carcinome hépato-cellulaire (31). Les agonistes du récepteur du GLP-1, agissant à la fois sur l’excès pondéral et  l’hyperglycémie, déterminants de la stéato-hépatite non alcoolique, représentent de ce fait un appoint thérapeutique intéressant aux modifications des habitudes de vie. De fait une revue générale montre qu’ils réduisent les enzymes hépatiques et la stéatose hépatique chez les patients atteints de stéato-hépatite non alcoolique (32). Une méta-analyse-récente des essais randomisés et contrôlés contre placebo des agonistes du récepteur du GLP-1 dans cette indication montrent leur efficacité et particulièrement celle du liraglutide et du semaglutide (33). Un essai de phase 2 en double-insu, randomisé et contrôlé contre placebo, d’une durée de 72 semaines a comparé le semaglutide SC aux doses de 0,1, 0,2 et 0,4 mg/24 h à un placebo chez des patients atteints d’une stéato-hépatique non alcoolique de stades 1,2 et 3 confirmée par ponction-biopsie hépatique (33). Une amélioration des lésions sans aggravation  de la fibrose a été observée chez 40% des patients du groupe traité par semaglutide 0,1 mg/24h, 36% des patients du groupe 0,2 mg/24 h et 59% des patients du groupe 0,4 mg/24 h,  comparés à 17% des patients du groupe placebo (semaglutide 0,4 mg vs. Placebo P<0,001), sans différence concernant le stade de la fibrose entre les patients des groupes semaglutide 0,4 mg/24 h et placebo (P=0,48) (34).

 

TOLERANCE
Semaglutide et traitement du DT2:  doses SC de 0,5 et 1 mg/semaine

estinaux. Ces effets secondaires ont été observés avec le semaglutide (35) avec une fréquence des nausées, aux doses de 0,5 mg et 1 mg/semaine, respectivement de 17 et de 19,9%, des vomissements de 6,4 et de 8,4% et de la diarrhée de 12,2 et et 13,3%.  Ces résultats sont proches des profils de tolérance observés avec les autres agonistes des récepteurs du GLP-1 (36,37). La principale cause des arrêts prématurés du traitement vus au paragraphe précédent est représentée par ces effets secondaires gastro-intestinaux (14-18,20), plus fréquents chez les patients traités par semaglutide (2193 patients/5107, soit 42,9%) que chez les patients recevant d’autres traitements (1026 patients/3461, soit 29,6%) (RR 1,98, IC à 95% 1,49 à 2,62; P<0,00L’analyse des données des essais randomisés contrôlés dans le traitement du DT2 (ensemble des essais SUSTAIN à l’exception de SUSTAIN 6) (23,24)  indique que le traitement par semaglutide aux doses SC de 0,5 et 1 mg/semaine n’est pas associé à une augmentation du risque d’événements indésirables en général (RR 1,04, IC à 95% 0,99 à 1,09; P=0,147), qu’il s’agisse d’événements indésirables sérieux (RR 0,93, IC 0,86 à 1,01; P=0,084), mortels (RR 0,90, IC 0,56 to 1,47; P=0,678), modérés (RR 1,01, IC 0,90 à 1,15; P=0,833) ou légers (RR 1,08, IC 0,96 à 1,22; P=0,194).

– Arrêts prématurés du traitement. Un faible taux d’arrêts prématurés du traitement par semaglutide  (5 à 13%) du fait d’effets secondaires a été rapporté lors des essais SUSTAIN, le taux le plus élevé (environ 20%) étant rapporté dans l’essai SUSTAIN 6 (12). Les arrêts prématurés du traitement sont plus fréquents chez les patients traités par semaglutide que chez les patients recevant d’autres traitements (RR 2,07, IC à 95% 1,58 à 2,73; P<0,001) (23,24).

– Effets secondaires gastro-intestinaux.  Les effets secondaires les plus fréquemment observés avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont des troubles gastro-int1) (23,24).

Les effets secondaires gastro-intestinaux rapportés sont de faible sévérité et transitoires. Ils conduisent à augmenter de manière progressive les doses de semaglutide lors de l’institution du traitement, par paliers de 4 semaines: début avec une dose de 0,25 mg/semaine pendant 4 semaines, puis si la tolérance le permet 0,5 mg/semaine pendant les 4 semaines suivantes, et si la tolérance le permet toujours passer à 1 mg/semaine.

– Hypoglycémie, pancréatite, événements cardiovasculaires, cancer (23,24).  Il n’y avait pas chez les patients traités par semaglutide, comparés aux patients témoins d’augmentation du risque d’hypoglycémie: 12,8% (411/3197) vs. 14,0% (367/2603) (RR 1,07, IC 0,94 à 1,21; P=0,317), ni de pancréatite: 0,3% (15/4422) vs. 0,4% (12/2831) (RR 0,82, IC 0,36 à 1,88; P=0,641). De même le risque d’événements cardiovasculaires (RR 0,88, IC 0,78 à 1,01; p=0,066), de cancer (RR 1,07, IC 0,78 à 1,46; P=0,673) et de troubles du système nerveux  (RR 1,08, IC 0,68 à 1,71; P=0,75) était comparable dans les deux groupes.

– Nasopharyngite. Une faible augmentation du risque de nasopharyngite a été notée chez les patients traités par semaglutide, comparés aux patients témoins, 10,9% vs. 10,7% (RR 0,86 IC 0,74 à 0,99; P=0,04) (23,24).

 

Semaglutide et traitement des patients atteints d’excès pondéral et d’obésité:  tolérance à la dose de 2,4 mg/semaine. Analyse des essais STEP
Dans STEP 1 (23), des effets secondaires digestifs ont été plus souvent observés chez les patients traités par semaglutide à la dose de 2,4 mg/semaine, 969 patients/1306 (74,2%)  que sous placebo, 314 patients/655 (47,9%), avec des arrêts de traitement plus fréquents dans le groupe semaglutide: 59 patients/1306 (4,5%) vs. 5 patients/655 (0,8%) sous placebo. Dans STEP 2 (24) des effets secondaires digestifs sont observés aux doses de semaglutide 1 mg/semaine chez 231 patients /402 (57,5%) et de semaglutide 2,4 mg /semaine chez 256 patients/403 (63,5%) vs. 138 patients /402 (34,3%) sous  placebo. Dans STEP 3 (25) des effets secondaires digestifs sont observés plus souvent chez les patients traités par semaglutide 2,4 mg/semaine, 337 patients/407 (82,8%) vs. 129 patients/204 (63,2%) sous placebo, avec des arrêts de traitement plus fréquents dans le groupe semaglutide (3,4% vs. 0%). Dans STEP 4 (26), des effets secondaires digestifs sont observés plus souvent chez les patients qui ont continué le traitement  par semaglutide 2,4 mg/semaine soit 224 patients/535 (49,1%) que sous placebo 70 patients/ 268 (26,1%), avec un nombre d’arrêts de traitement identique dans les deux groupes (2,4% vs. 2,2%).

En résumé, des effets secondaires digestifs sont observés plus souvent chez les patients traités par semaglutide à la dose de 2,4 mg/semaine (avec une fréquence selon les essais comprise entre 49,1% et 82,8%) que sous placebo (fréquence comprise entre 26,1% à 63,2%).  Ces troubles digestifs sont décrits comme de faible sévérité et transitoires, et ne sont en fait responsables que d’un faible nombre d’arrêts du traitement, avec une fréquence comprise entre 2,4% et 4,5% vs. 0 à 2,8% sous placebo.

 

Conclusions. Le semaglutide à la dose de 2,4 mg/semaine par voie SC représente un appoint intéressant chez des patients en excès pondéral ou atteints d’obésité, avec une perte de poids de 15% ou plus dans 3 des 4 essais randomisés publiés (seule à ce jour la chirurgie bariatrique avait cette efficacité pondérale), avec un nombre réduit d’arrêts de traitement du fait d’effets secondaires. Les effets favorables sur la glycémie et la pression artérielle systolique, sur le risque d’événements cardiovasculaires et sur le rein sont à considérer. En revanche, un coût mensuel de 1349$ (1200€ environ) a été évoqué. Si le semaglutide n’est pas pris en charge par les organismes payeurs, comme c’est déjà le cas en France pour le liraglutide 3 mg (Saxenda®), ce coût risque d’être rédhibitoire pour nombre de patients

 

Conflits d’intérêt. Aucun conflit d’intérêt à déclarer en rapport avec le thème de cette revue et les médicaments cités.

 

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