Toute l'actualité sur les innovations thérapeutiques


Télécharger en PDF

Publié le : 24 septembre 2022

Actualité scientifique

Pr Pierre-Jean GUILLAUSSEAU
Département de Médecine Interne Hôpital Lariboisière 75010 Paris et Université de Paris Sorbonne

 

Résumé

Le diabète de type 2, qui atteint plus de deux millions de personnes en France, a une prévalence en augmentation  régulière, du fait des modifications des habitudes de vie, avec l’augmentation de fréquence de l’obésité et de la sédentarité.  Il pose le problème de ses complications microvasculaires rétiniennes et rénales et d’une surmorbi-mortalité cardiovasculaire. Le risque cardiovasculaire des sulfonylurées hypoglycémiantes, classe thérapeutique largement prescrite dans le diabète de type 2, n’est pas univoque. Les sulfonylurées de première génération (tolbutamide, chlorpropamide) ainsi que le glipzide et le glibenclamide qui se fixent aux récepteurs SUR cardiaques et vasculaires en plus de leur fixation aux récepteurs des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas, sont associés à un nombre plus élevé d’événements et de décès cardiovasculaires que les sulfonylurées spécifiques des récepteurs des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas, le gliclazide et le glimepiride. Ces résultats sont attestés par des études fonctionnelles in vitro et in vivo, des études cliniques, études de registres, essais randomisés, une méta-analyse. Ils viennent d’être confirmés par une étude récente, en population, qui avaient inclus près de 165 000 patients atteints de diabète de type 2. Cette notion est de première importance dans le choix d’une sulfonylurée hypoglycémiante.

 

Le diabète de type 2 (DT2) représente plus de 90% des formes de diabète. Rappelons pour situer l’importance du problème que le DT2 atteignait en métropole en 2007 selon les résultats de l’étude ENTRED  2,2 millions de personnes, traités par anti-diabétiques oraux et/ou par insuline (1,2).  Ces patients avaient un âge médian de 66 ans et une durée moyenne d’évolution connue du diabète de 11 ans. La prévalence du DT2 a continué d’augmenter, du fait d’une prévalence croissante de l’excès pondéral et de l’obésité dans la population, couplés à une sédentarité de plus en plus importante, dès l’enfance et l’adolescence. On relève en France 440 000  nouveaux cas  de diabète, essentiellement de type 2, au cours des cinq dernières années selon la CNAM. Le problème majeur que pose le DT2 est celui de la sur-morbimortalié liée aux complications micro- et macrovasculaires. La prévention des complications microvasculaires et de la neuropathie périphérique passe principalement par la correction de l’hyperglycémie chronique, associée à celle des facteurs de risque cardiovasculaires, anomalies lipidiques du sérum, HTA, hyperactivité plaquettaire, tabagisme pour réduire le risque des complications cardiovasculaires. Dans les pays occidentaux, la rétinopathie diabétique est en effet la première cause de cécité non traumatique de l’adulte, la néphropathie la première cause d’insuffisance rénale terminale et la neuropathie est responsable des lésions du pied diabétique et d’amputations plus fréquentes que chez les non-diabétiques. A côté de ces lésions spécifiques du diabète, l’atteinte artérielle des patients atteints de DT2 est plus fréquente, plus sévère, et plus précoce que chez les non-diabétiques. La morbi-mortalité cardiovasculaire de ces patients est multipliée par 2 à 3 chez les hommes et par 4 à 5 chez les femmes. L’étude ENTRED 2007-2010 citée plus haut (1,2) indiquait que parmi les patients atteints de DT2 16,7% présentaient une atteinte coronaire (angor ou infarctus du myocarde), 13,9% avaient bénéficié d’une revascularisation coronaire, et que 5% avaient souffert d’un accident vasculaire cérébral. Enfin, deux tiers des décès des patients atteints de DT2 relèvent de causes coronaire et vasculaire.

Parmi les médicaments destinés à corriger l’hyperglycémie, les sulfonylurées hypoglycémiantes restent fréquemment prescrites en dépit de la disponibilité de nouvelles classes thérapeutiques. Elles représentaient 17% des prescriptions de médicaments antidiabétiques des patients atteints de DT2 en mai 2022 selon les données du GERS. Ceci s’explique par leur efficacité à corriger l’hyperglycémie chronique, leur ancienneté et leur faible coût. La preuve de l’efficacité des sulfonylurées pour réduire l’hyperglycémie chronique et par là l’incidence des complications microvasculaires à long terme et de la neuropathie est en effet ancienne. Elle été apportée il y a plus de vingt ans par les résultats de l’UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) (3) et par ceux de l’étude Steno 2 (4).

Néanmoins, la classe thérapeutique des sulfonylurées hypoglycémiantes comporte des dérivés qui peuvent être responsable d’une augmentation du risque cardiovasculaire. Compte tenu déjà de l’existence d’une augmentation importante de ce risque dans le DT2 comme nous l’avons vu plus haut, il est important de n’utiliser que des sulfonylurées «neutres» ou favorables en terme cardiovasculaire.

L’impact sur le myocarde et les artères des différentes sulfonylurées hypoglycémiantes peut être distingué selon trois approches, moléculaire, fonctionnelle et clinique.

PROTECTION MYOCARDIQUE ET RÉCEPTEURS DES SULFONYLURÉES

L’action hypoglycémiante des sulfonylurées repose sur la stimulation de la sécrétion de l’insuline par les cellules β des îlots de Langerghans du pancréas grâce à la liaison des sulfonylurées à leur récepteur spécifique SUR (ou récepteur des sulfonylurées) couplé à un canal potassique dépendant de l’ATP (KATP). Ces canaux  sont composés d’une sous-unité formant un canal et d’une sous-unité régulatrice porteuse du domaine de liaison (SUR ou récepteur des sulfonylurées), située sur la membrane mitochondriale (5). Les canaux KATP (ou KIR) mitochondriaux couplent le métabolisme cellulaire et le potentiel de membrane, grâce à cette sous-unité régulatrice SUR. Les récepteurs SUR sont exprimés par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas, mais aussi par les cellules du myocarde et les cellules musculaires lisses artérielles (6), et c’est là où réside le problème.

Les différences entre sulfonylurées hypoglycémiantes sont liées à une action sur le récepteur SUR des tissus qui diffère selon les dérivés, ce qui conditionne leurs effets cliniques et fonctionnels. La fermeture des canaux KATP des cellules βentraîne une entrée de calcium dans la cellule et la stimulation de l’insulinosécrétion. En revanche, la fermeture des canaux KATP du myocarde et des artères est potentiellement délétère. L’ouverture des canaux myocardiques protège en effet le myocarde et celle des canaux artériels entraîne une vasodilatation. On a montré que les différentes sulfonylurées avaient des effets spécifiques sur ces canaux (7,8)

Le  préconditionnement myocardique à l’ischémie est un mécanisme de défense endogène vis à vis de l’ischémie myocardique, qui implique de multiples épisodes brefs d’ischémie, qui permettent au myocarde de s’adapter et d’être protégé de lésions sévères en cas d’ischémie prolongée (9).  De nombreuses données montrent que le  préconditionnement myocardique à l’ischémie peut limiter la taille de la zone infarcie et réduire à la fois la nécrose et l’apoptose lors d’une ischémie prolongée (10). L’ouverture du canal mitochondrial KATP cardiaque a un rôle central dans le  préconditionnement myocardique à l’ischémie (11). Les sulfonylurées bloquent de manière différente les canaux mitochondriaux KATP cardiaques, ce rend compte de leurs différences d’effets sur le coeur

(12-15).

APPROCHE FONCTIONNELLE DE L’ACTION DES SULFONYLURÉES SUR LE MYOCARDE IN VIVO ET IN VITRO

L’effet des différentes sulfonylurées sur le préconditionnement myocardique à l’ischémie  a fait l’objet de différentes études, qui montrent que l’effet des différentes sulfonylurées n’était pas identique selon les dérivés. Une étude a montré chez des patients atteints de DT2 qu’un prétraitement de 12 semaines par glibenclamide supprimait la protection myocardique à l’ischémie (16). Lors de l’ischémie provoquée par une perfusion de dipyridamole, en cas de pré-traitement par glibenclamide, était observée une diminution significative de la fraction d’éjection et une augmentation du score de mobilité  de la paroi du ventricule gauche. Le préconditionnement n’était en revanche pas modifié par un prétraitement de 12 semaines par l’insuline.

Les effets du gliclazide et du glibenclamide ont été comparés in vivo dans un modèle expérimental d’infarctus du myocarde du rat (17). Dans ce modèle, les deux sulfonylurées avaient un effet différent. Le glibenclamide supprimait l’effet cardioprotecteur du préconditionnement myocardique à l’ischémie ainsi que l’effet protecteur du nicorandil, alors que le gliclazide ne supprimait pas la protection apportée par le préconditionnement myocardique à l’ischémie et par le nicorandil. La mesure des effets des deux sulfonylurées sur le potentiel membranaire mitochondrial du myocarde donnait des résultats concordants: la dépolarisation de la membrane induite par le nicorandil était abolie par le glibenclamide mais non par le gliclazide, traduisant l’hyperaffinité du glibenclamide pour les récepteurs des canaux KATP mitochondriaux myocardiques.

De même, Hausenloy et al (18), dans le modèle de coeur diabétique du rat Goto-Kakizaki, ont montré que le glimepiride facilitait le  préconditionnement myocardique à l’ischémie indépendamment du niveau du glucose dans le milieu.

EFFETS CLINIQUES DES SULFONYLURÉES SUR LE MYOCARDE

Différentes études ont précisé l’impact des différents sulfonylurées vis-à-vis des complications coronaires et cardiovasculaires chez les patients atteints de DT12.

Une étude réalisée par N. Danchin et al. (19) chez les patients atteints de DT2 admis dans les unités de soins intensifs cardiologiques françaises a montré que la mortalité intra-hospitalière des patients traités par sulfonylurées était réduite de 30% par rapport à celle des  patients non traités par sulfonylurées, avec une tendance à une plus faible fréquence de fibrillation ventriculaire. En analyse multivariée, le risque relatif de décès des patients traités par sulfonylurées était de 0,37.

Une étude réalisée au Danemark (20) a montré que le risque de survenue d’un premier infarctus du myocarde n’était pas plus élevé chez les patients atteints de DT2 traités par sulfonylurées comme le gliclazide que chez les non-diabétiques, au contraire des patients traités par glibenclamide ou par insuline, chez qui il était plus élevé. La mortalité au trentième jour après infarctus du myocarde reproduisait ces différences selon le type de sulfonylurée (gliclazide ou glibenclamide) ou insuline.

 

Etudes de registres.

L’analyse des registres de la province canadienne du Sasketchewan (21) avait mis en évidence une mortalité de causes cardiovasculaires plus élevée chez les patients traités par sulfonylurées de 1ère génération que chez les patients traités par metformine (7 vs. 11,6%, OR 0,64 IC à 95% 0,49–0,84). De même, Horsdal et al. (22) avaient identifié à partir du registre national danois 10616 patients atteints de DT2 hospitalisés pour un premier infarctus du myocarde durant la période 1996-2004 et les avaient comparés à 90697 patients atteints de DT2 indemnes d’infarctus du myocarde appariés selon le sexe et l’âge.  Comparés aux patients traités par sulfonylurées, un plus faible risque d’hospitalisation avait été mis en évidence chez les patients traités par régime seul (OR ajusté 0,75; IC à 95% 0,71-0,79), metformine (OR ajusté 0,86; IC à 95% 0,78-0,95) et par insuline (OR ajusté 0,92; IC à 95% 0,86-0,99), sans différence entre les différentes sulfonylurées.

Une analyse plus précise de Schramm et al (23) selon le type de sulfonylurée utilisée, fondée sur le registre national danois a pu distinguer les patients traités par sulfonylurées non spécifiques du pancréas  (tolbutamide, glibenclamide et glipizide) et les patients traités par sulfonylurées spécifiques des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas (gliclazide et glimepiride). Cette analyse a inclus tous les patients âgés de plus de 20 ans chez qui avait été instituée une monothérapie par sulfonylurées, glinide ou metformine au cours de la période 1997-2006, avec un suivi moyen de 3,3 ans  (9 ans maximum). Ont été séparés pour l’analyse les patients qui avaient un antécédent d’infarctus du myocarde (n=9607) et ceux qui en étaient indemnes (n=107806). En prenant pour base un risque relatif théorique de 1 pour la metformine, les auteurs ont observé des différences de mortalité selon les sulfonylurées reçues. Il apparaît une augmentation significative de la mortalité totale (avec un risque relatif allant de 1,19 à 1,32) chez les patients traités par glibenclamide, glipizide et tolbutamide, mais non chez les patients traités par gliclazide et glimepiride. Ces derniers  présentaient un risque de mortalité identique à celui du groupe metformine (risque relatif 1,05; IC à 95% 0,94-1,1 chez les patients sans antécédent d’infarctus du myocarde et de 0,90; IC à 95% 0,68-1,20 avec antécédent). Il en était de même de la mortalité cardiovasculaire et d’un composite des événements cardiovasculaires majeurs.

Marianne Zeller et al (24) ont étudié à partir du registre français des patients hospitalisés en 2005 pour infarctus aigu du myocarde avec et sans surélévation du segment ST l’impact des médicaments antidiabétiques reçus avant l’hospitalisation sur les événements cliniques survenant lors de cette hospitalisation. La mortalité était plus faible chez les patients traités avant l’entrée par sulfonylurées (3,9%) que chez les patients traités par d’autres antidiabétiques oraux (6,4%), par insuline (9,4%), ou  par régime seul (8,4%) (P=0,014). Parmi les patients traités par sulfonylurées, la mortalité intra-hospitalière était plus faible chez les patients traités par les sulfonylurées spécifiques des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas (gliclazide et glimepiride) (2,7%), comparés aux patients traités par glibenclamide (7,5%) (P=0,019). Les arythmies et les complications ischémiques étaient également moins fréquentes chez les patients traités avant l’entrée  par gliclazide ou glimepiride. Cette réduction par comparaison aux patients traités par glibenclamide persistait après ajustement multivarié (OR 0,15; IC à 95% 0,04-0,56) et dans l’analyse de cohorte appariée par score de propension.

 

Essais cliniques randomisés et contrôlés menés avec des sulfonylurées

Les résultats de ces essais ne sont pas univoques, et seul un essai mené avec le glimepiride montre une réduction significative du risque d’événements cardiovasculaires  sans réduction de la mortalité.

L’UGDP (25), première étude randomisée et contrôlée menée dans les années 1960-1970, était destinée à comparer l’effet cardiovasculaire d’une sulfonylurée hypoglycémiante (tolbutamide, sulfonylurée de première génération), d’un biguanide, la phenformine et de l’insuline à doses variables à un placebo chez des patients atteints de DT2. Une augmentation du risque de décès de causes cardiovasculaires (12,7 vs 4,9%, P=0,003) et de décès toutes causes confondues (14,7 vs 10,2%, P=0,03) fut observée chez les patients du groupe tolbutamide comparés aux patients du groupe placebo. Des imperfections de méthodologie ouvrirent le champ à une controverse prolongée.

Dans l’UKPDS (3) 3867 patients atteints de DT2 de découverte récente avaient été randomisés en trois groupes, traitement intensif par sulfonylurées  (chlorpropamide, glibenclamide) ou par insuline, et traitement «conventionnel» par régime seul. Après 10 ans de suivi, les patients des groupes intensifs (HbA1c moyenne 7%)  comparés aux patients sous régime seul (HbA1cmoyenne 7,9%)  avaient une diminution de 12% (IC à 95% 1-21, p=0,029) de tous les événements pré-spécifiés liés au diabète, en grande partie liée à une réduction de 25% (IC à 95% 7-40, P=0,0099) des complications microvasculaires. Le risque de décès du groupe intensif était réduit de manière non significative, de 10% pour les décès liés au diabète (-11 à 27, P=0,34) et de 6% (-10 à 20, P=0,44) pour les décès toutes causes confondues. Il n’y avait pas de différence entre les trois groupes de traitement intensif (chlorpropamide, glibenclamide, ou insuline).

L’analyse des résultats de la poursuite du suivi avec une durée médiane de 11,8 ans des patients atteints de DT2 inclus dans l’essai de l’Administration des Vétérans (VADT) (26,27) a montré une réduction significative du risque d’événements cardiovasculaires chez les patients du groupe contrôle glycémique intensif traités par glimepiride (HR 0,83; IC à 95% 0,70-0,99; P=0,04), soit en valeur absolue une réduction du risque de 8,6 événements cardiovasculaires majeurs pour 1000 personnes-années, sans réduction significative de la mortalité cardiovasculaire (HR 0,88; IC à 95% 0,64-1,20; P=0,42), ni de la mortalité toutes causes confondues (HR 1,05; IC à 95% 0,89-1,25; P=0,54).

Dans l’étude ADVANCE (28), 11140 patients atteints de DT2 ont été inclus. avec une durée de suivi médiane de 5 ans. Dans le groupe de contrôle glycémique intensif basé sur le gliclazide (en association avec d’autres antidiabétiques oraux et à l’insuline, si besoin), le risque d’événements cardiovasculaires majeurs n’était pas significativement réduit (HR 0,94; IC à 95% 0,84-1,06; P=0,32), de même que le risque de décès de causes cardiovasculaires (HR 0,88; IC à 95% 0,74-1,04; P=0,12), et celui les décès toutes causes confondues (HR 0,93; IC à 95% 0,83-1,06; P=0,28).

De même, dans l’étude CAROLINA (The Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs. Glimepiride in type 2 diabetes)(29), aucune différence n’est mise en évidence dans le délai de survenue du composite cardiovasculaire MACE en trois points entre les patients traités par un inhibiteur des DPP4, la linagliptine, et le glimepiride chez des patients atteints de DT2 avec un haut risque cardiovasculaire (HR 0,98; IC à 95%  0,84-1,14).

Meta-analyse des essais contrôlés et randomisés

Simpson et al (30) ont réalisé la méta-analyse des essais randomisés et contrôlés comportant deux sulfonylurées au moins qui avaient pour critères de jugement la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire.  Parmi les 167 327 patients atteints de DT2 traités par sulfonylurées issus de 18 études, 14 970 patients (9%) étaient décédés: 841 (4%) des 19 334 patients traités par gliclazide,  5482 (11%) des 49 389 patients traités par glimepiride, 2106 (15%) des 14 464 patients traités par glipizide, 5296 (7%) des 77 169 patients traités par glibenclamide, 1066 (17%) des 6187 patients traités par tolbutamide, et 179 (23%) des 784 patients traités par chlorpropamide.  Le risque relatif de décès toutes causes confondues par comparaison aux patients traités par glibenclamide était significativement plus faible chez les patients traités par gliclazide (RR 0,65; IC à 95% 0,53-0,79) et chez les patients traités par glimepiride (RR 0,83; IC à 95% 0,68-1,00). En revanche le risque relatif de décès toutes causes confondues n’était pas différent de celui des patients traités par glibenclamide chez les patients traités par glipizide (RR 0,98; ICà 95% 0,80-1,19), chez les patients traités par tolbutamide (RR 1,13; IC à 95% 0,90-1,42) et chez les patients traités par chlorpropamide (RR 1,34; IC à 95% 0,98-1,86). Des résultats voisins ont été observés pour la mortalité cardiovasculaire: le risque relatif de décès cardiovasculaire par comparaison à celui des patients traités par glibenclamide était de 0,60 (IC à 95% 0,45-0,84) pour les patients traités par gliclazide, 0,79 (IC à 95% 0,57-1,11) pour les patients traités par glimepiride, 1,01 (IC à 95% 0,72-1,43) pour les patients traités par glipizide, 1,11 (IC à 95% 0,79-1,55) pour les patients traités par tolbutamide, et 1,45 (IC à 95% 0,88-2,44) pour les patients traités par chlorpropamide.

Fondée sur un nombre important d’études et donc de patients inclus (167 327), cette méta-analyse permet de conclure que le gliclazide et le glimepiride sont associés à une diminution de la mortalité toutes causes confondues et de la mortalité cardiovasculaire par comparaison au glibenclamide, avec une mortalité toutes causes confondues et cardiovasculaire plus élevée avec le glibenclamide et les autres sulfonylurées non spécifiques des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas, glipizide, tolbutamide et chlorpropamide.

 

Résultats en vraie vie

Ces données sont confirmées par les résultats d’un travail  récent, «en vraie vie», mené à partir de la base nationale de données de santé de Taïwan (31).

Dans cette étude ont été examinées les différences de complications cardiovasculaires majeures (MACE) entre sulfonylurées selon leur affinité, haute ou basse, pour les canaux KATP mitochondriaux. 164 665 patients atteints de diabète de type 2 (DT2) chez qui une monothérapie par sulfonylurées avait été instituée entre 2007 et 2016 ont été inclus dans cette étude de cohorte. Deux groupes de 33 727 nouveaux patients traités respectivement par sulfonylurées de haute affinité pour les canaux KATP mitochondriaux (glibenclamide et glipizide) et par sulfonylurées de basse affinité pour ces canaux (gliclazide et glimepiride) ont été constitués après un appariement 1/1 par score de propension.  Après ajustements multiples, les facteurs de risque cardiovasculaire étaient identiques dans les deux groupes. Les patients ont été suivis jusqu’à la survenue d’un premier événement cardiovasculaire, la sortie du registre de suivi ou une modification du traitement. L’incidence du critère majeur, le composite MACE en trois points (infarctus du myocarde non mortels, accidents vasculaires cérébraux non mortels, décès cardiovasculaires) était de 1,45/100 personnes-années chez les patients traités par sulfonylurées de haute affinité pour les canaux KATP mitochondriaux (glibenclamide et glipizide) et de 1,10/100 personnes-années pour les patients traités par sulfonylurées de basse affinité pour ces canaux (gliclazide et glimepiride). En comparant les deux groupes, chez les patients qui étaient traités par des sulfonylurées de haute affinité pour les canaux KATP mitochondriaux était observée une augmentation significative de 21% du critère composite d’événement cardiovasculaires majeurs en 3 points (HR ajusté 1,21; IC à 95% 1,03-1,44), de 23% des accidents vasculaires cérébraux non mortels (HR ajusté 1,23; IC à 95% 1,02-1,50), et de 161% des décès de causes cardiovasculaires (HR ajusté 2,61; IC à 95% 1,31-5,20], sans différence du risque d’infarctus du myocarde non mortels (HR ajusté 1,04; IC à 95% 0,75-1,46). Les analyses des risques en fonction de la durée de traitement indiquaient que le critère composite MACE le plus élevé était observé au cours des 90 premiers jours de traitement (HR ajusté 4,67; IC à 95% 3,61-6,06).

Les auteurs concluent que les sulfonylurées de haute affinité pour les canaux KATP mitochondriaux (glibenclamide et glipizide) sont associés à un risque cardiovasculaire plus élevé que celui des sulfonylurées de basse affinité pour ces canaux (gliclazide et glimepiride). Cette notion est à prendre en compte dans le choix d’une sulfonylurée.

CONCLUSIONS

En conclusion, l’effet cardiovasculaire des sulfonylurées hypoglycémiantes, classe thérapeutique largement prescrite dans le DT2, n’est pas univoque. Les sulfonylurées de première génération (tolbutamide, chlorpropamide) ainsi que le glipzide et le glibenclamide qui se fixent aux récepteurs SUR cardiaques et vasculaires, sont associés à un nombre plus élevé d’événements et de décès cardiovasculaires que les sulfonylurées de deuxième génération, spécifiques des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas, gliclazide et glimepiride. Cette notion est de première importance dans le choix d’une sulfonylurée hypoglycémiante.

Références

  1. Fagot-Campagna A, Romon I, Fosse S, et al. Prévalence et incidence du diabète, et mortalité liée au diabète en France. Synthèse épidémiologique. Saint-Maurice (Fra). Institut de veille sanitaire, Nov. 2010. invs.sante.fr
  2. Fagot-Campagna A, Fosse S, Roudier C, et al. Caractéristiques, risque vasculaire et complications des personnes diabétiques en France métropolitaine : d’importantes évolutions entre Entred 2001 et Entred 2007. Bull Epidémiol Hebd 2009; 42-43: 450-5
  3. UK Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 33. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-53
  4. Gaede P, Vedel P, Larsen N,  et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383-93
  5. Paggio A, Checchetto V, Campo A, et al. Identification of an ATP-sensitive potassium channel in mitochondria. Nature 2019; 572: 609-13
  6. Ashcroft FM, Gribble FM. ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetologia 1999; 42: 903-19
  7. Gribble FM, Ashcroft FM. Diffential sensitivity of beta-cell and extrapancreatic KATP channels to gliclazide. Diabetologia 1999; 42: 845-8
  8. Nagashima K, Takahashi A, Ikeda H, et al. Sulfonylurea and non-sulfonylurea hypoglycaemic agents: pharmacological properties and tissue selectivity. Diab Res Clin Pract 2004; 66S: S75-S78
  9. Nakano A, Cohen MV, Downey JM. Ischemic preconditioning: from basic mechanisms to clinical applications. Pharmacol Ther 2000; 86: 263-75
  10. Iliodromitis EK, Lazou A, Kremastinos DT. Ischemic preconditioning: protection against myocardial necrosis and apoptosis. Vasc Health Risk Manag 2007; 3: 629-37
  11. Sato T, Sasaki N, Seharaseyon J, et al. Selective pharmacological agents implicate mitochondrial but not sarcolemmal K(ATP) channels in ischemic cardioprotection. Circulation 2000; 101: 2418-23
  12. Argaud L, Garrier O, Loufouat J, et al. Second generation sulfonylureas preserve inhibition of mitochondrial permeability transition by the mitochondrial K1(ATP) opener nicorandil in experimental myocardial infarction. Shock 2009; 32: 247-52
  13. O’Rourke B. Evidence for mitochondrial K1 channels and their role in cardioprotection. Circ Res 2004; 94: 420-32
  14. Sato T, Nishida H, Miyazaki M, et al.Effects of sulfonylureas on mitochondrial ATPsensitive K1 channels in cardiac myocytes: implications for sulfonylurea controversy. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 341-7
  15. Szewczyk A, Wojcik G, Lobanov NA, et al. The mitochondrial sulfonylurea receptor: identification and characterization. Biochemiophys Res Commun 1997; 230: 611-5
  16. Sconamiglio R, Avogaro A, de Kreutzenberg SV, et al. Effects of treatment with sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 808-12
  17. Maddock H, Siedleckaa SM, Yellon DM. Myocardial protection from either ischaemic preconditioning or nicorandil is not blocked by gliclazide. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 113-9
  18. Hausenloy DJ, Wynne AM, Mocanu MM, et al. Glimepiride treatment facilitates ischemic preconditioning in the diabetic heart. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013; 18: 263-9
  1. Danchin N, Charpentier G, Ledru F, et al. Role of previous treatment with sulfonylureas in diabetic patients with acute myocardial infarction: results from a nationwide French registry. Diabet Metab Res Rev 2005; 21: 143-9
  2. Johnsen SP, Monster TB, Olsen, ML, et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs. Am J Ther 2006; 13: 134-40
  3. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH, et al. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 2244-8
  4. Horsdal HT, Søndergaard F, Johnsen SP, et al. Antidiabetic treatments and risk of hospitalisation with myocardial infarction: a nationwide case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 331-7
  5. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 2011; 32: 1900-8
  6. Zeller M, Danchin N, Simon D, et al. Impact of type of preadmission sulfonylureas on mortality and cardiovascular outcomes in diabetic patients with acute myocardial infarction. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4993–5002
  7. University Group Diabetes Program. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes: II. Mortality results. Diabetes 1970; 19 (Suppl 2): 785–830Duckworth W, Abraira C, Moritz T,et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009 ; 360: 129-39.
  8. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, McCarren M, Duckworth WC, Emanuele NV; VADT Investigators. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 372: 2197-206
  9. ADVANCE Collaborative Group. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72
  10. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. CAROLINA Investigators. Effect of linagliptin vsglimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA 2019; 322: 1155-66
  11. Simpson SH, Lee J, Choi S, et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 ; 3: 43-51
  12. Wang MT, Huang YL, Lai JH, et al. L. Association between specificity of sulfonylureas to cardiac mitochondrial KATP channels and the risk of major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2022; 45: 1276-87

Liens d’intérêt. L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt avec le contenu de cet article.