Instauration immédiate ou retardée de la levodopa dans la maladie de Parkinson débutante
Randomized delayed-start trial of levodopa in Parkinson’s disease
Constant V.M. Verschuur, M.D., Sven R. Suwijn, M.D., Suwijn, M.D. et al.N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):315-324. DOI: 10.1056/NEJMoa1809983
Analyse commentée réalisée par le Pr Eric Jouvent
Justificatifs et objectifs
La levodopa est le traitement de référence de la maladie de Parkinson. Si son efficacité sur les symptômes moteurs ne fait aucun doute, son effet sur l’histoire naturelle de la maladie est controversé. Dans les années 1990, des résultats obtenus chez les modèles animaux ont fait craindre sa neurotoxicité. Associés aux dyskinésies survenant sous levodopa plus qu’avec les autres traitements, ces résultats ont souvent conduit à retarder l’instauration de la levodopa. L’essai randomisé contrôlé ELLDOPA a montré en 2004 que les patients traités par levodopa plutôt que par placebo pendant 40 semaines avaient de meilleurs scores moteurs 2 semaines après l’arrêt de tout traitement [1]. Certains auteurs ont interprété ces résultats comme le signe d’un effet neuroprotecteur de la levodopa [2] tandis que d’autres ont considéré que le wash-out de 2 semaines n’était pas suffisant pour exclure un simple effet symptomatique prolongé de la levodopa. L’essai randomisé contrôlé LEAP a été mis en place pour distinguer un effet neuroprotecteur d’un effet symptomatique prolongé.
Méthodes
L’essai a comparé 2 groupes de patients au début d’une maladie de Parkinson. Pour être inclus, les patients devaient avoir un diagnostic remontant à moins de 2 ans posé par un neurologue expérimenté sur des critères cliniques habituels. Ils devaient avoir plus de 30 ans, ne jamais avoir été exposés à des traitements antiparkinsoniens et ne pas avoir de handicap moteur lié à la maladie qui imposerait un traitement. Afin de distinguer un effet neuroprotecteur d’un effet symptomatique prolongé, les 2 groupes étaient exposés dans une première phase de 40 semaines soit à un placebo, soit à un traitement par levodopa (100 mg associés à 25 mg de carbidopa 3 fois par jour). Dans une seconde phase de 40 semaines, tous les patients recevaient le traitement. Le critère principal de jugement était la variation du score moteur UPDRS moteur entre l’inclusion et la 80èmesemaine. En tenant compte des perdus de vue attendus, 2 groupes de 223 patients devaient être inclus.
Résultats
Un total de 445 patients a été randomisé car un patient a retiré son consentement dans le groupe instauration précoce. Les caractéristiques initiales des 2 groupes étaient tout à fait comparables. En intention de traiter, la variation du score UPDRS dans le groupe traitement précoce a été de – 1,0 ± 13,1 points, contre – 2,0 ± 13,0 dans le groupe traitement retardé. La différence de 1 point entre les 2 groupes n’était pas significative (intervalle de confiance à
95 % – 1,5 à 3,5, p = 0,44). L’ajustement forcé pour les caractéristiques initiales des 2 groupes ne modifiait pas les résultats. Compte tenu de l’évolution clinique défavorable chez certains patients, 39 % des patients du groupe traitement retardé ont commencé le traitement avant la fin de la 1èrepériode et 11% des patients dans le groupe traitement précoce ont fini par être traités en ouvert. Les analyses en per-protocole ont cependant montré des résultats non différents de ceux en intention de traiter.
Analyse
Les résultats de cette étude viennent conforter l’hypothèse que la levodopa est un traitement purement symptomatique des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson et que sa prescription, qu’elle soit immédiate ou retardée, n’a pas d’effet sur l’histoire naturelle de la maladie. Le doute persistera probablement encore longtemps sur une potentielle neurotoxicité sur le très long terme.
Références
[1] Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2004;351(24):2498-508. [2] Weiner WJ. Levodopa toxic or neuroprotective? Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(10):518-9.