Tofacitinib dans le rhumatisme psoriasique
Tofacitinib or Adalimumab vs Placebo for psoriatic arthritis. Mease P et al. DOI:10.1056/NEJMoa1615975.
Tofacitinib for psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF inhibitors. Gladman D et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1615977
Analyse commentée réalisée par Pr Hang-Korng Ea
Introduction
Le tofacitinib est un inhibiteur oral des JAK avec une inhibition sélective sur JAK1 et JAK3. Les JAK sont impliqués dans la signalisation intracellulaire de nombreuses cytokines. Les deux études présentées ont permis l’obtention de son indication dans le rhumatisme psoriasique. La première étude (Mease et al.) a comparé l’efficacité du tofacitinib seul par rapport au placebo chez des patients en échec des traitements conventionnels et la deuxième étude chez des patients en échec d’un anti-TNF. Dans les deux études les patients remplissaient les critères CASPAR pour le diagnostic de rhumatisme psoriasique. Les deux études ont montré la supériorité du tofacitinib par rapport au placebo dans l’amélioration clinique évaluée sur les critères ACR20 (amélioration de 20% par rapport à l’état basal) et un indice d’handicap. La tolérance semble identique que les autres biothérapies hormis un risque plus important de réactivation du zona.
Présentation des études et résultats
Dans la première étude, il y avait aussi un bras actif traité par adalimumab mais l’objectif de l’étude n’était pas de comparer le tofacitinib par rapport à l’anti-TNF (Mease et al). L’objectif principal de cette étude était de comparer la proportion de patients ayant une réponse ACR20 et la variation de l’indice d’handicap (Health Assessment Questionnaire-Disability index ou HAQ-DI) après 3 mois de traitement où le groupe placebo était alors randomisé pour recevoir soit du tofacitinib 5mg deux fois par jour soit du tofacitinib 10 mg deux fois par jour. En tout 422 patients ont été inclus répartis sur 4 groupes : 105 dans le groupe placebo, 107 tofacitinib 5 mg deux fois par jour, 106 tofacitinib 10 mg deux fois par jour et 104 dans le groupe adalimumab. Les caractéristiques démographiques et la sévérité de la maladie étaient réparties de façon homogène. 74 % des patients avaient un psoriasis cutané > 3 % de la surface corporelle, 66 % des enthésites, 56 % des dactylites et 84 % des patients recevaient du méthotrexate. A trois mois de traitement, la proportion de réponse ACR20 était de 50 % dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour, 61 % dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour contre 33 % dans le groupe placebo. Dans le groupe adalimumab 51 % des patients avaient une réponse ACR20. La variation de l’indice d’handicap était respectivement de – 0,35, – 0,40, – 0,38 et – 0,18 dans les groupes tofacitinib 5 mg, tofacitinib 10 mg, adalimumab et placebo. Les taux de réponse ACR50 étaient, respectivement, de 28 %, 40 %, 33 % et 10 % pour les groupes tofacitinib 5 mg, tofacitinib 10 mg, adalimumab et placebo. 91 % des patients traités n’avaient pas de progression radiographique. Sur les 12 mois d’étude, des effets secondaires graves ont été observés chez 7 % des patients traités par tofacitinib 5 mg, 4 % chez des patients traités par tofacitinib 10 mg et 8 % des patients traités par adalimumab. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les pharyngites, les infections respiratoires hautes et les céphalées. Il y a eu 4 cas de zona/herpès dans les groupes tofacitinib contre aucun dans le groupe placebo, 3 cancers (carcinome épithélial vésical survenu à J1 de traitement, carcinome épidermoïde vulvaire survenu à J11 de traitement et carcinome mammaire survenue à J233 de traitement) ont été observés dans le groupe tofacitinib sans que le traitement soit interrompu. L’efficacité du tofacitinib sur le rhumatisme psoriasique était équivalente entre les deux doses et par rapport à l’adalimumab. Sur le plan cutané, 43, 44 et 39 % des patients sous tofacitinib 5 mg deux fois par jour, tofacitinib 10 mg et adalimumab avaient eu une amélioration PASI75 contre 15 % dans le groupe placebo. Cette efficacité sur le plan cutanée est inférieure à celle obtenue par des inhibiteurs de l’interleukine-17.
Dans la deuxième étude, 394 patients ont été randomisés avec 131 patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, 132 patients par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et 131 patients par le placebo pendant 3 mois où les patients ont été randomisés en tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour pendant 3 mois (Gladman et al.). Les objectifs principaux étaient aussi la proportion de patients avec une réponse ACR20 et la baisse du HAQ handicap à 3 mois de traitement. Les patients étaient répartis de façon homogène et avaient reçu en moyenne 1,6 anti-TNF avant inclusion dans l’étude. A 3 mois de traitement, 50 et 47 % des patients sous tofacitinib, respectivement, 5 et 10 mg deux fois par jour avaient une réponse ACR20 contre 24 % des patients sous placebo. L’indice d’handicap HAQ a diminué respectivement de – 0,39, – 0,35 et – 0,14 dans les groupes tofacitinib 5, 10 mg deux fois par jour et placebo. Les résultats ACR20 étaient identiques à 6 mois de traitement où tous les patients avaient reçu 3 ou 6 mois de tofacitinib. 32 et 38 % des patients sous tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour avaient une réponse ACR50 et 15 et 21 % une réponse ACR70. Il n’y avait pas de différence entre les groupes faible forte dose de tofacitinib. Dans cette deuxième, le profil de tolérance était identique que la première étude avec 3 cas de zona dans le groupe tofacitinib vs aucun dans le groupe placebo. Il n’y a pas eu de cancer. En revanche, il y a eu deux cas de maladies cardiovasculaires (un infarctus du myocarde chez un patient du groupe tofacitinib 5 mg et un accident vasculaire cérébral ischémique chez un patient sous tofacitinib 10 mg). Dans cette étude, l’efficacité cutanée du tofacitinib était aussi modérée avec, respectivement, seulement 21 et 43 % des patients sous tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour contre 14 % dans le groupe placebo.
Conclusion
Ces deux études ont permis de montrer l’efficacité du tofacitinib dans le rhumatisme psoriasique avec une efficacité supérieure par rapport aux inhibiteurs des interleukines 12/23 (réduction ACR20 sous ustékinumab de 35,6 % à M6) ou IL-17 (réduction ACR20 sous sekukinumab 150 mg de 45,5 %) mais similaire à celle des anti-TNFs. Cependant, le critère ACR20 est un critère d’efficacité un peu faible et les données actuelles ne permettent pas de faire des comparaisons fiables. Des études de comparaison directe entre les différents traitements biologiques sont nécessaires pour déterminer la place de chaque place de chaque traitement dans l’arsenal thérapeutique. De même, il est nécessaire d’évaluer l’effet des biothérapies sur les différentes manifestations cliniques du rhumatisme psoriasique (atteinte axiale, atteinte enthésitique, dactylite).
Références
[1] Mease P, Hall S, FitzGerald O, van der Heijde D, Merola JF, Avila-Zapata F,Cieślak D, Graham D, Wang C, Menon S, Hendrikx T, Kanik KS. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. NEJM. 2017;377:1537-1550. doi: 10.1056/NEJMoa1615975. PubMed PMID: 29045212.
[2] Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, Behrens F, Blanco R, Kaszuba A, Kudlacz E, Wang C, Menon S, Hendrikx T, Kanik KS. Tofacitinib for Psoriatic Arthritis in Patients with an Inadequate Response to TNF Inhibitors. NEJM. 2017;377:1525-1536. doi: 10.1056/NEJMoa1615977. PubMed PMID: 29045207.