Traitement séquentiel ou bithérapie d’emblée : comment débuter le traitement du diabète de type 2 ? L’étude VERIFY
Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial.
Matthews DR et al. Lancet 2019 Sep 17. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2
Analyse commentée réalisée par Pr Pierre-Jean Guillausseau
L’objectif du traitement du diabète de type 2 (DT2) est de prévenir le développement des complications micro- et macrovasculaires qui dominent le pronostic de la maladie. Les études d’interventions ont montré l’efficacité d’un contrôle optimal de la glycémie sur le développement des complications microvasculaires (rétinopathie et néphropathie) et de la neuropathie [1,2]. L’effet du contrôle glycémique sur la macroangiopathie est en revanche tardif et insuffisant [1-3]. Pour prévenir les complications cardiovasculaires, seule une approche multifactorielle, avec un contrôle optimal de la pression artérielle, du LDL cholestérol et de l’hyperactivité plaquettaire en association avec le contrôle glycémique optimal a fait la preuve de son efficacité [4,5].
Selon les recommandations en vigueur [6], le traitement de l’hyperglycémie du DT2 comporte une stratégie séquentielle, monothérapie initiale par meformine, en dehors des contre-indications et sous réserve de sa bonne tolérance digestive puis, en cas de non atteinte de l’objectif glycémique (HbA1c) l’addition d’autres classes thérapeutiques. Cette stratégie repose sur le postulat d’une réduction des complications cardiovasculaires avec la metformine [8], bien que le bras de l’UKPDS sur lequel il repose, soit entaché d’une randomisation a posteriori [7]. Il faut noter aussi la réduction des complications cardiovasculaires obtenues par deux nouvelles classes d’antidiabétiques, les agonistes du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2, sachant que les patients bénéficiaient aussi de l’approche multifactorielle vue plus haut [8].
La stratégie séquentielle est remise en question par les résultats de l’étude VERIFY [9,10], qui démontrent l’intérêt d’une bithérapie d’emblée par deux antidiabétiques oraux, metformine + vildagliptine, un inhibiteur des DPP4. Ces deux antidiabétiques ont un effet additif, sont neutres ou favorables en termes de perte de poids, et réduisent l’hyperglycémie sans risque d’hypoglycémie comme avec les sulfonylurées, les glinides et l’insuline.
Dans cette étude multicentrique randomisée en double insu ont été inclus 2001 patients âgés de 18 à 70 ans, avec un diabète de moins de 2 ans, une HbA1c entre 6,5 et 7,5% et un IMC entre 22 et 40 kg/m2. Après une période de 3 semaines de metformine seule (1000, 1500, ou 2000 mg/24h), les patients ont été randomisés en deux groupes monothérapie metformine + placebo (n=1003) ou bithérapie metformine + vidagliptine (50 mg x 2/24h) (n=998) pour une durée de 5 ans. 1598 patients, soit 79,9%, ont terminé l’étude. Si sous traitement initial par metformine seule, l’HbA1c était ≥ 7,0% à deux dosages consécutifs, les patients recevaient vildagliptine 50mg x 2/24h à la place du placebo. Le critère principal était le temps entre inclusion et échec primitif du traitement, défini par une HbA1c ≥ 7,0% à deux dosages consécutifs séparés de 3 mois. L’incidence des échecs primitifs était de 429 patients (43,6%) dans le groupe bithérapie et 614 (62,1%) patients dans le groupe metformine, avec un délai significativement plus faible avec la metformine qu’avec la bithérapie (36,1 mois vs 61,9 mois au moins, risque relatif 0,51, IC à 95% 0,45-0,58 ; p<0,0001). Les deux stratégies thérapeutiques se sont avérées sûres et bien tolérées, sans décès imputable au traitement.
Ces données, qui indiquent une moindre exposition à l’hyperglycémie chronique grâce à la bithérapie d’emblée metformine + vildagliptine remettent en question le « tout metformine d’emblée » prôné dans le DT2. Ces données devront en outre être revues avec les résultats des études de prévention cardiovasculaire avec les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2 [8].
Références
[1] UK Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 33. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998 ; 352 : 837-53. [2] ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358 ; 2560-72. [3] Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008 9; 359: 1577-89. [4] Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl. J. Med 2003 ; 348 : 383-93. [5] Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016 ; 59 : 2298-307. [6] American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of medical care in diabetes-2019. Diabetes Care 2019; 42(Suppl 1): S90-S102. [7] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998 ; 352 : 854-65. [8] Cefalu WT, Kaul S, Gerstein HC, et al. Cardiovascular outcomes trials in type 2 diabetes: where do we go from here? Reflections from a Diabetes Care editors’ expert forum. Diabetes Care 2018; 41:14-31. [9] Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, et al. Baseline characteristics in the VERIFY study: a randomized trial assessing the durability of glycaemic control with early vildagliptin-metformin combination in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabet Med 2019 ; 36 : 505-13. [10] DR, Paldánius PM, Proot P, et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019 Sep 17. doi:10.1016/S0140-6736(19)32131-2. [Epub ahead of print]