Inhibiteur sélectif de Tyrosine Kinase 2 dans le psoriasis : essai de phase 2
Phase 2 Trial of Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibition in Psoriasis
Papp K et al. N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1313-1321. DOI: 10.1056/NEJMoa1806382
Analyse commentée réalisée par Dr Marie Jachiet
Justificatifs et objectifs
L’enzyme Tyrosine Kinase 2 (TYK2) joue un rôle central dans signalisation des cytokines IL12, IL23, interféron type I et III, impliquées dans diverses pathologies du système immunitaire, notamment le psoriasis.
Le BMS-986165 est un inhibiteur oral puissant et sélectif de TYK2, dont l’efficacité dans le psoriasis est rapportée dans des études précliniques et de phase 1.
L’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance du BMS-986165 à différents dosages chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère.
Méthodes
Il s’agit d’un essai de phase II en double aveugle, mené chez des adultes ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère, randomisés en 6 groupes : BMS-986165 par voie orale à 3 mg tous les 2 jours, 3 mg / jour, 3 mg x 2 / jour, 6 mg x 2 / jour, 12 mg / jour ou placebo. Le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une amélioration du PASI ≥ 75 % (PASI 75) à 12 semaines. Les critères secondaires évaluaient le nombre de patients atteignant le PASI 50, le PASI 90 le PASI 100, le score PGA (Physician Global Assessment) à 0 ou 1 et le DLQI à 0 ou 1.
Résultats
Entre novembre 2016 et novembre 2017, 267 patients ont reçu au moins une dose de traitement, 224 ont poursuivi le traitement pendant les 12 semaines et 43 ont interrompu le traitement.
A 12 semaines, le pourcentage de patients ayant atteint le PASI 75 était de : 7 % avec le placebo, 9 % avec 3 mg tous les 2 jours, 39 % avec 3 mg/jour (p < 0,001), 69 % avec
3 mg x 2 / jour (p < 0,001), 67 % avec 6 mg x 2 / jour (p < 0,001) et 75 % avec 12 mg / jour
(p < 0,001).
Le pourcentage de patients atteignant le PASI 50 était de 31 %, 43 %, 68 %, 91 %, 78 % et
89 % respectivement et le PASI 90 de 2 %, 7%, 16 %, 44 %, 44 %, et 43 %, respectivement. Un score PGA à 0 ou 1 était atteint dans7 % des cas avec le placebo et dans 20à76 % dans les groupes BMS-986165. L’effet apparaissait à partir de 15 jours de traitement, et diminuait dans les 30 jours après la fin du traitement.
Des effets secondaires étaient rapportés dans 51 % des cas dans le groupe placebo et 55 à
80 % dans les groupes BMS-986165 (rhinopharyngites, céphalée, diarrhée, nausée et infection des voies aériennes supérieures). Les effets secondaires ayant conduit à un arrêt du traitement variaient entre 2 et 7 % selon les groupes.Cinq effets secondaires graves ont été rapportés : 2 dans le groupe placebo et 3 chez les patients recevant la molécule. Un cas de mélanome in situ a été rapporté à 96 jours du début du traitement.
Analyse
Cette étude montre un bénéfice sur le psoriasis en plaque modéré à sévère par rapport au placebo grâce à l’inhibition sélective de TYK2 avec l’agent oral BMS-986165 à des doses de 3 mg par jour et plus sur 12 semaines. Dans cet essai, les taux de réponses obtenus avec le BMS-986165 sont comparables avec les autres biologiques utilisés dans le psoriasis (ustekinumab, adalimumab), mais cette étude contre placebo ne permet pas de comparaison directe. Les limites principales incluent un faible échantillon et une courte durée d’étude. Des essais de plus grande ampleur sont nécessaires pour confirmer l’efficacité et la sécurité à long terme.
Références
[1] Papp K et al. N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1313-1321.