Toute l'actualité sur les innovations thérapeutiques

Analyse commentée réalisée par le Dr Tereza Coman (Gustave Roussy, Villejuif)

1. CAR T Cells : un médicament de thérapie innovante

1.1 Définition
Les Chimeric Antigen Receptor T cells (CAR T cells) sont des lymphocytes T (LT) modifiés génétiquement, afin d’exprimer à la surface cellulaire un récepteur spécifique d’antigène (Ag), notamment un Ag tumoral. Ces cellules sont ainsi artificiellement programmées in vitropour être dirigées contre une cible tumorale. De ce fait, les CAR T cells constituent l’apogée actuelle des immunothérapies antitumorales dites ciblées.

A partir d’un produit brut de cellules vivantes, des étapes d’ingénierie moléculaire in vitrovont permettre d’obtenir un produit final ayant le statut réglementaire de médicament de thérapie innovante (MTI) et non de thérapie cellulaire.

La production de ce MTI prend à ce jour entre 3 à 6 semaines et de nombreux intervenants médicaux, paramédicaux, pharmaciens et industriels sont impliqués.

Chaque étape et chaque intervention font l’objet de recherche et d’amélioration, expliquant l’essor des indications de cette thérapeutique.

La source actuelle de CAR T cells est de nature autologue. Chaque produit est fabriqué individuellement à partir de LT obtenus par leukaphérèse chez le patient.

La qualité et la quantité du produit final sont donc variables selon les caractéristiques du produit brut, dépendant d’un patient à un autre.

Les stratégies visant à modifier et/ou homogénéiser les produits autologues (notamment ratio des sous-populations de LT) ou l’utilisation de CAR T de donneurs allogéniques (CAR T universels) sont en cours d’exploration.

1.2 Le récepteur chimérique 

Le récepteur CAR est dit chimérique car il se compose d’une partie de type anticorps (fraction de chaine variable d’immunoglobuline) permettant la reconnaissance de l’Ag et d’une deuxième partie, similaire à la portion intracellulaire du récepteur lymphocytaire T (TCR), permettant la transmission du signal d’activation intracellulaire (Figure 1). La reconnaissance de l’Ag ne nécessite pas sa présentation par le CMH. Cette construction de base dite de 1^èregénération et la possibilité de créer des CAR T cells opérationnels ont été pour la première fois publiées en 1989.

Depuis, des efforts technologiques d’optimisation de cette construction ont abouti à différentes générations de CAR (Figure 1),améliorant l’efficacité clinique recherchée.

Les CAR T cells de 2^èmegénération se caractérisent par l’adjonction d’un signal de costimulation dans la partie intracellulaire du CAR (signal 2 de la réponse immunitaire), permettant l’expansion et la persistance in vivoet ainsi l’amélioration de l’efficacité clinique. De façon importante, le type de signal de costimulation conditionne l’intensité d’activation, la persistance et les propriétés mémoire ou effectrice du CAR T cell. Ce sont ces CAR T cells de 2^èmegénération qui ont obtenu les premières autorisations de mise sur le marché (AMM) et qui sont utilisés actuellement en clinique.

Les générations ultérieures de CAR T cells sont à l’heure actuelle au stade de développement préclinique ou clinique afin d’améliorer leur efficacité et/ou de limiter leur toxicité (Figure1). L’efficacité peut être améliorée par l’adjonction d’un signal de costimulation supplémentaire (ICOS, OX40, CD27, NKG2D), de gènes codant pour des cytokines (IL12, IL18), de ligands stimulant d’autres lymphocytes (4-1BBL), de récepteurs conférant une résistance aux signaux d’anergie ou une exhaustion (PD1, TGFβ). La technique d’ingénierie génétique utilisée pour transfecter le LT permet également d’améliorer la qualité du produit. Ainsi les techniques de type système transposon (Sleeping Beauty) de transfection d’ARN messager ou d’édition de génome (CRISPR/Cas9 par exemple) sont à l’étude pour remplacer les techniques actuelles utilisant les lentivirus.

La toxicité peut être également contrôlée par l’expression conditionnelle du CAR, l’association à un gène suicide et/ou l’expression d’une autre protéine de surface répondant à une molécule permettant d’éliminer les CAR T cells.

2. Connaissances apportées par les premiers CAR T

Les CAR T cells dirigés contre la molécule CD19 ont été les premiers à avoir obtenu les autorisations de la FDA et EMA pour leur utilisation clinique : axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) – Yescarta ® produit par le laboratoire Gilead et tisagenlecleucel (Tisa-Cel) – Kymriah ® produit par le laboratoire Novartis.

En effet, le CD19, par son expression homogène, intense, facilement accessible et relativement spécifique aux cellules tumorales lymphoïdes s’est présenté comme une cible de choix pour le développement des CAR T dans deux pathologies : leucémies aigues lymphoblastiques  B (LAL B) et lymphomes B.

Dans les LAL B réfractaires / en rechute, les premiers essais cliniques de phase I/II publiés en 2013, puis plusieurs études « de la vraie vie » ont montré un taux de rémission complète (RC) d’environ 80% à 3 mois et une survie sans progression (PFS) >50% à 1 an, résultats exceptionnels chez ces patients sans autre option thérapeutique ^1,2.

Dans cette pathologie, les deux CAR T cells sont approuvés (FDA 2017 et EMA 2018) chez l’adolescent et le jeune adulte <26 ans, dans 3 indications : (i) maladie réfractaire (ii) au-delà de la deuxième rechute, (iii) première rechute post allogreffe.

Actuellement, ils sont en cours d’évaluation en 1^èreligne thérapeutique des maladies à très haut risque et dès la première rechute à haut risque.

Les deux CAR T cells développés dans les LAL B on été secondairement développés dans les lymphomes B. Les études princeps (ZUMA 1 ³et  JULIET ⁴) réalisées dans les lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL), les lymphomes B primitifs du médiastin et les lymphomes folliculaires transformés réfractaires ou en rechute après au moins deux lignes de traitement ont montré des réponses globales d’environ 80% dont 40-50% de RC. Résultat exceptionnel, il était observé une survie globale en plateau, notamment pour les patients ayant obtenu au moins une rémission partielle.

Outre des résultats révolutionnaires, le développement des CAR T cells dans ces pathologies a apporté des enseignements sur la gestion de la logistique, de la toxicité et l’optimisation de l’efficacité permettant de standardiser certaines parties de la procédure.

2.1 Logistique et préparation des cellules
La procédure de CAR T cells repose sur la coordination et la réactivité de multiples spécialistes de différents corps médicaux et paramédicaux (Figure 2) : le médecin référent du patient, les membres de la RCP du centre injectant les CAR T cells (dont hématologues et radiologues), l’unité de cytaphérèse, le centre de thérapie cellulaire, la pharmacie hospitalière, les infirmières de coordination, l’équipe de réanimation, l’équipe de neurologie, et la plateforme de fabrication des CAR T cells.

Après un premier screening du dossier, le patient est vu en consultation par un hématologue possédant une expertise en CAR T cells et éventuellement par un réanimateur en fonction des comorbidités et toxicités attendues.  Après validation de l’indication, la date de recueil des lymphocytes T autologues par cytaphérèse doit être rapidement fixée en accord avec la disponibilité de prise en charge des cellules par la plateforme de fabrication (« slot »).

Après fabrication, cette plateforme adresse les CAR T cells à la pharmacie hospitalière responsable du stockage et de la décongélation des cellules, en collaboration étroite avec l’unité de thérapie cellulaire.

Avant leur réinjection, une nouvelle RCP valide la possibilité clinique de réaliser le traitement.

A ce jour, la production des CAR T cells dure 30 à 45 jours en moyenne. Ce délai s’explique en partie par une complexité d’organisation à échelle internationale, puisque les plateformes de réception et de conditionnement des prélèvements autologues sont situées hors de la métropole et celles de transformation en CAR T cells, hors du continent européen pour l’instant.

Pendant la durée de production et d’acheminement, le patient est exposé à un risque de progression tumorale et/ou de complications vitales, pouvant rendre impossible la réinjection des CAR T cells. De ce fait, la fluidité de la communication entre les différents acteurs au niveau local et international est indispensable afin de minimiser les délais de chacune des étapes.

2.2 Préparation du patient
La prise en compte des critères d’exclusion des patients aux CAR T cells est fondamentale avant toute procédure. Sont généralement retenus ceux des essais cliniques : âge <80 ans, FEVG < 45%, MDRD < 60ml/min/1,73m2, ASAT/ALAT > 2,5N, masse tumorale rapidement progressive ou a risque rapidement vital, maladie neurologique ou auto-immune, infection active VIH, VHB, VHC, autre cancer concomitant.

Les chimiothérapies ou radiothérapie d’attente « bridging therapy »ont pour objectif de diminuer la quantité tumorale et de ralentir la progression de la maladie permettant au patient de d’attendre le délai de fabrication de CAR T cells. Ces traitements, en contrôlant la croissance tumorale, permettent également de limiter le risque de syndrome de relargage cytokinique (CRS), tout en gardant une quantité de cible(s) tumorale(s) suffisante(s) pour déclencher l’expansion et l’action anti-tumorale des CAR T.

Le type de « bridging therapy » n’est pas consensuel et peut être choisi selon les habitudes du centre, les bénéfices, la toxicité et les délais de mise en place attendus. Aucune recommandation ne permet à l’heure actuelle de contre indiquer une molécule particulière qu’elle soit de type anticorps monoclonal, immunothérapie, chimiothérapie ou radiothérapie.

Le délai d’injection de CAR T cells après la « bridging therapy » dépend des molécules utilisées et peut varier entre 8 et 2 semaines : il doit donc être considéré pour le choix de ce traitement d’attente.

La chimiothérapie de lymphodéplétion a pour objectif d’augmenter l’expansion homéostatique des CAR T cells injectés, en réponse « réflexe » à une lymphopénie.

Elle est indispensable pour une meilleure efficacité des CAR T cells, indépendamment de la « bridging therapy » et doit être réalisée dans les 2 à 14 jours précédant l’injection de CAR T cells pour les patients ayant plus de 1G/L de leucocytes circulants. Les différents protocoles ne sont pas équivalents en termes d’efficacité et le protocole actuellement recommandé associe fludarabine (30 mg/m2/j par voie intraveineuse [IV] pendant 4 jours) et cyclophosphamide (500 mg/m2/j IV pendant 2 jours).

2.3 Efficacité et échappement tumoral
2.3.1 Caractéristiques du CAR
L’importance de la construction du CAR a été particulièrement illustrée par le type de signal de costimulation.

Ainsi, dans les LAL B, l’axi-Cel (CAR avec signal de costimulation CD28) présente une prolifération plus intense et à prédominance de phénotype effecteur mémoire mais peu ou pas persistante. A l’inverse, le tisa-Cel (CAR avec signal de costimulation 4-1BB) a une persistance prolongée et un phénotype central mémoire ⁵.

Ainsi, malgré le même antigène cible, ces comportements in vivotrès différents ont conduit à mieux préciser la place des CAR T cells dans la stratégie thérapeutique des LAL : l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ne serait pas nécessaire après l’injection de tisa-Cel, tant que la lymphodéplétion B persiste, alors qu’elle semble indispensable après l’axi-Cel.

Cependant, contrairement aux LAL B où la persistance des CAR est corrélée à la durée de réponse, dans les DLBCL, des réponses prolongées ont été observées sans mise en évidence des CAR T cells circulants, montrant toute la complexité d’apprentissage à manier cette thérapeutique.

2.3.2 Qualité et quantité des lymphocytes
L’association entre le nombre de cellules injectées et l’efficacité observée reste controversée.

Dans les essais cliniques initiaux, le nombre de CAR T cells injectés variait entre 1×10^e6 et 1x 10^e9 CAR, sans informations sur le nombre effectif de cellules transfectées et leur composition.

Les posologies actuelles sont spécifiées par les industriels selon les indications. A titre d’exemple la posologie de tisa-Cel dans la LAL B est de 0,2 à 5 x 10^e6 de CAR T cells/kg de poids corporel pour les patients < 50 kg et 0,1 à 2,5 x 10^e8 dose totale si > 50 kg. Chez les adultes atteints de DLBCL, la dose totale est de 0,6 à 6 x 10^e8 de CAR T cells. Le ratio CD4/CD8 semble important mais fait pour l’instant objet d’essais en cours ou à venir.

2.3.3 Echappement aux CAR T cells
Les mécanismes d’échappement tumoral impliquent dans la majorité des cas (> 70% des LAL B) une perte du CD19 et/ou une modification de l’épitope cible du CD19.

Pour éviter ces cas, le développement de CAR T bispécifiques (présentant simultanément l’anti CD22 et anti CD19) est en cours d’évaluation dans les LAL B.

Les rechutes CD19 positives sont dues à un « épuisement » ou une absence d’expansion et/ou une persistance suffisante des CAR T. Dans ces cas, en plus des solutions d’optimisation de la construction du CAR évoquée dans l’introduction, l’injection concomitante d’inhibiteurs de PD1, le développement de CAR T humanisés (donc moins immunogènes, et moins sujets à un rejet par des anticorps anti-souris) et l’utilisation de CAR T allogéniques, issus d’individus sains donc de « qualité » (richesse, répartition de sous populations lymphocytaires) optimisée font objet de recherche actuellement.

3.3 Toxicité
Les principales toxicités observées sont aigues et peu de toxicités à long terme sont problématiques.

Dans les toxicités aigues, les plus fréquentes sont les syndromes de relargage cytokinique (CRS) survenant dans 76-100% des cas et les toxicités neurologiques (ICANS – immune cells associated neurologic syndrome ou CRES – Tcell related encephalopathy) dans 28-70% des cas, tout grade confondu.

Les caractéristiques cliniques ont été bien documentées et ont fait l’objet de classification en grades de sévérités objectifs et reproductibles, spécifiques aux CAR T cells. Chaque grade de sévérité implique une prise en charge thérapeutique spécifique, actuellement standardisée ^6,7.

Le CRS survient classiquement dès le 2^èmeou 3^èmejour après l’injection et peut durer 7 à 10 jours. Le ICANS survient généralement en décalage, 1-2 jours après le CRS, et plus rarement avant ou pendant ou sans CRS. Sa durée est très variable et généralement réversible.

Le CRS est une réponse inflammatoire systémique liée aux CAR T cells eux-mêmes, à leur expansion et aux autres cellules immunitaires activées. Parmi de nombreuses cytokines caractérisées à différents temps de survenue du CRS, l’IL-6 a été corrélée à la gravité du CRS et est la cible thérapeutique principale pour contrôler les CRS par l’administration de tocilizumab.

Egalement le niveau de IL-1 et de GM-CSF semble associé aux neurotoxicités de grade > 3 et font objet d’études pour des traitements préventifs ou curatifs des toxicités aigues.

La charge tumorale, le type tumoral, l’état inflammatoire basal du patient, la construction du CAR, la dose de CAR T, l’intensité de la lymphodéplétion sont autant de facteurs conditionnant la toxicité du traitement et font objet l’études pour son optimisation.

A ce jour, l’utilisation d’anti IL-6 en clinique ou anti IL-1 ou anti GM-CSF en recherche ne semblent pas diminuer l’efficacité des CAR-T cells, mais leur stratégie d’utilisation (en prévention, en curatif, seuls ou en association) reste à optimiser.

Les toxicités à long terme sont liées à l’activité dite « on target, off tumor ». Pour les CAR T anti CD19, la déplétion des lymphocytes B non tumoraux entraine une hypogammaglobulinémie pouvant persister plus d’un an. Une surveillance du risque infectieux, une prophylaxie anti infectieuse et une substitution en immunoglobulines polyvalentes doivent être envisagées.

3.4 Considérations économiques et réglementaires
A ce jour, une double qualification par l’ARS (Agence Régionale de Santé) et par l’industriel pharmaceutique fournissant les CAR T cells est nécessaire afin qu’un centre hospitalier puisse réaliser la procédure. Les exigences de qualification de l’industrie pharmaceutique peuvent différer selon la réalisation des CAR T cells dans le cadre de l’AMM ou dans celui d’essais cliniques.

La lourdeur de cette procédure de double qualification explique que peu de centres sont qualifiés et peut soulever une question d’éthique sur la facilité d’accès à ce traitement. Des instances de régulation à échelle régionale et nationale s’organisent afin de coordonner cette activité sur le territoire métropolitain.

Le coût actuel d’une injection de CAR T cells s’élève à environ 320.000 euros. Bien qu’élevé de prime abord, ce coût est à pondérer en regard de celui d’autres thérapies ciblées très onéreuses, administrées de façon prolongées et dont le bénéfice clinique escompté ne dépasse pas celui des CAR T cells.

3. Le myélome multiple : prochaine indication des CAR T cells en hématologie ?

La prise en charge thérapeutique du myélome multiple (MM) a été considérablement modifiée par l’arrivée de nouvelles générations d’immunomodulateurs (lenalidomide-R, pomalidomide-P), d’inhibiteurs de protéazome (carfilzomib -K), de thérapies ciblées (ixazomib-I) et immunothérapies (daratumomab-D) qui rendent les combinaisons thérapeutiques de plus en plus complexes, y compris en 1^èreligne.

Malgré l’amélioration de la qualité, la profondeur et la durée de réponse avec ces traitements, l’apparition progressive d’une résistance aux différentes classes thérapeutiques concerne la majorité des patients et rend cette pathologie incurable.

Ce challenge thérapeutique et l’existence de cibles antigéniques tumorales non couvertes par ces traitements ont conduit au développement des CAR T cells dans cette indication.

L’antigène BCMA, impliqué dans la différenciation et la survie des plasmocytes a été la 1^èrecible des CAR construits dans le MM avec les premiers résultats cliniques obtenus en 2014 ⁸.

Deux CAR T anti BCMA de 2^èmegénération ayant pour molécule de costimulation le 4.1-BB sont particulièrement avancés dans leur développement. Les résultats obtenus dans les phases 1 et 2, dans une population de patients réfractaires ou en rechute après de multiples lignes (jusqu’à 18 lignes) et sans alternative thérapeutique, montrent une PFS médiane de 11 mois ⁹.

Actuellement les CAR T cells bb2121, font objet d’un essai de phase 3 d’enregistrement randomisant CAR T versustraitement standard (D-P-dexamethasone ou R-I-dexamethasone ou D-Velcade-dexamethasone) pour des MM réfractaires ou en rechute après 2 à 4 lignes antérieures.

Néanmoins, les résultats moins révolutionnaires que ceux obtenus dans les LAL et les lymphomes B soulèvent la question d’une indication plus précoce dans la prise en charge des patients, avec l’objectif d’obtenir une maladie résiduelle la plus basse, pour prolonger la PFS.

Contrer les différentes limites liées au MM comme le microenvironnement tumoral particulièrement immunosuppressif et l’accès à la ou les cible(s) optimale(s) du plasmocyte restent des champs actuels de recherche pour les CAR T dans le MM.

La particularité du développement des CAR T cells dans le MM, doit tenir compte de nombreuses immunothérapies innovantes (anticorps conjugués, anticorps bi- et tri-spécifiques) qui sont également en développement. Le choix de la ligne, de la combinaison, de l’association à l’autogreffe des CAR- T cells face à ces autres médicaments va rendre les essais cliniques complexes et le choix de la stratégie thérapeutique de plus en plus spécialisé.

4. CAR en oncologie solide : challenges d’avenir

L’extension des essais cliniques avec les CAR T cells en oncologie solide n’a pour l’instant pas apporté de résultats aussi spectaculaires qu’en hématologie, soulevant de nouveaux challenges : optimisation des cibles tumorales, définition de l’effecteur cellulaire portant le CAR, modalités de pénétration dans le tissu tumoral, capacités d’échapper au microenvironnement tumoral immunosuppresseur.

4.1 Antigènes tumoraux et CAR

L’antigène cible idéal pour la conception d’un CAR devrait avoir pour caractéristique une hyper expression sur la surface de la cellule tumorale chez tous les patients ayant le même type de cancer, être peu ou pas exprimé sur les tissus sains, et être facilement accessible. Peu d’antigènes tumoraux en oncologie solide possèdent ces caractéristiques, expliquant d’une part une moindre efficacité et d’autre par le risque élevé d’effet secondaires « on-target, off tumor ». A titre d’exemple, les CAR anti HER 2 développés dans le cancer du colon ont des toxicités sur l’épithélium pulmonaire, les CAR anti GD2 développés dans le neuroblastome provoquent des encéphalopathies.

Les types antigéniques actuellement ciblés en oncologie sont résumés dans le Tableau 1.

En raison de l’hétérogénéité de la tumeur, des CAR bispécifiques sont également construits. De plus, l’accès à la cible antigénique est particulièrement étudié en oncologie solide. L’association du CAR à un récepteur d’adressage (« homing ») spécifique du tissu tumoral, la sécrétion de molécules disséquant la matrice tumorale et de cytokines inhibant le microenvironnement immunosuppresseur sont en cours de développement.

4.2 Choix de l’effecteur cellulaire

De nombreux types de cellules immunitaires sont candidats au développement des CAR alternatifs aux CAR T cells ¹⁰.

Les essais concernant les cellules NK sont actuellement les plus avancés.

Les cellules NK représentent environ 10% des lymphocytes circulants. Leur particularité est l’expression et la capacité à engager un panel variable de récepteurs activateurs (NKP44, NKp30, NKG2D, DNAM-1) afin d’éliminer des cellules n’exprimant pas ou ayant perdu le HLA. De nombreuses études ont démontré la place centrale de ces cellules dans la cytotoxicité anti tumorale. Les connaissances fondamentales et précliniques sur ces cellules et les possibilités d’expansion standardisée à grade thérapeutique (grade GMP) ont conduit à la production de CAR de la lignée NK-92 ou de CAR NK issus de sang de cordon, directement utilisables, sans nécessité de recueil de NK autologues chez le patient.

Actuellement plusieurs études cliniques de phase 1/2 concernent les lymphomes B (CAR anti CD19, CAR NK anti CD22, CAR NK anti CD19/22). Egalement en hématologie les CAR NK-92 anti CD7, CD33 et anti CD19 sont à l’étude. Dans les tumeurs solides, les études de phase 1 ciblent la mésothéline (cancer de l’ovaire), PSMA (cancer de prostate), MUC-1 (hépatocarcinome, cancer du poumon, lymphomes T) et HER-2 (glioblastome).

Les lymphocytes T gamma-delta (LTγδ) constituent une fraction faible (1 à 10%) des lymphocytes T circulants. Bien qu’ils gardent une activité cytotoxique via leur TCR, leur particularité par rapport aux lymphocytes T conventionnels alpha-beta (TCR αβ) est l’absence d’expression du CD4 et CD8 et la relative invariabilité du leur TCR qui ne nécessite pas la présentation par le CMH pour la reconnaissance de l’Ag. Ils partagent certaines caractéristiques des cellules NK par l’expression du NKG2D. Ils ont également une capacité de présentation de l’antigène au LT conventionnels. Ils sont assimilés à l’immunité innée et ont été impliqués dans l’action immunitaire naturelle anti tumorale notamment par une activité anti-angiogénique et anti-lymphangiogénique. Il existe plusieurs sous types de LTγδ pouvant être polarisés vers des profils cytokiniques différents et donc une activité inflammatoire ou immunosuppressive variable.

Les CAR Tγδ ont fait objet d’études précliniques depuis 2004, avec une activité démontrée in vitrocontre le CD19 et l’antigène tumoral GD2 exprimé dans les neuroblastomes et le sarcome d’Ewing. Des CAR Tγδ de 2^èmegénération sont actuellement en cours de développement.

Les lymphocytes NKT sont des LT CD3 positifs, ayant la particularité de reconnaître viaun TCR invariant (iNKT ou NKT type I) ou TCR αβ variant (NKT type II) des glycolipides, des antigènes hydrophobes ou des molécules aromatiques. Ils jouent un rôle central dans l’immunité innée par l’activation des cellules dendritiques, des cellules NK, des LT, LB et des macrophages associés aux tumeurs. La particularité des iNKT est leur capacité d’activation, de sécrétion cytokinique et action cytotoxique directe extrêmement rapide. Une limite à leur utilisation est le faible nombre circulant (<1% des LT totaux).

Les études précliniques sur des modèles murins humanisés ont montré la faisabilité et efficacité anti-tumorale des CAR NKT anti GD2. Actuellement deux études cliniques de phase 1 utilisent des CAR NKT anti GD2 dans le neuroblastome et anti CD19 dans les leucémies et lymphomes B.

Conclusion

Les CAR T cells bouleversent les pratiques en oncohématologie aussi bien sur la stratégie thérapeutique que sur le concept même de l’outil thérapeutique avec la notion de « cellule médicament ».

Les AMM obtenues avec les CAR T cells de 2^èmegénération ne sont que l’embryon de cette nouvelle thérapeutique. L’optimisation de la construction du CAR, le choix de l’effecteur cellulaire et la possibilité d’une source allogénique ainsi que la standardisation et l’industrialisation de leur production sont autant d’avancées majeures qui vont élargir les indications des CAR mais également démocratiser leur utilisation.

Références

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10. Rotolo R, Leuci V, Donini C, et al. CAR-Based Strategies beyond T Lymphocytes: Integrative Opportunities for CancerAdoptive Immunotherapy. Int. J. Mol. Sci.2019;20(11.):

Figures

Figure 1. Anatomie d’un CAR : différentes générations et construction à l’étude (d’après Hartmann, EMBO Molecular Medicine Vol 9 | No 9 | 2017)

Figure 2.  Les différents acteurs impliqués dans la procédure de CAR T cells

Tableau 1. Antigènes candidats aux CAR en oncologie