Toute l'actualité sur les innovations thérapeutiques


Télécharger en PDF

Publié le : 30 mars 2021

Dermatologie

High-dose, high-frequency infliximab: A novel treatment paradigm for hidradenitis suppurativa?
Ghias MH, Johnston AD, Kutner AJ, Micheletti RG, Hosgood HD, Cohen SR. High-dose, high-frequency infliximab: A novel treatment paradigm for hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol. 2020 May;82(5):1094-1101. doi: 10.1016/j.jaad.2019.09.071.

Par Jérémie Delaleu
Interne de Dermatologie et d’Immunologie clinique
Master 2 – Inserm U933, Hôpital Trousseau et Inserm U976, Hôpital Saint-Louis

 

Résumé de l’article

Introduction
L’Infliximab (IFX) est prouvé efficace (bien que seul l’adalimumab ait l’AMM en France) dans l’hidrosadénite suppurée (HS) ou maladie de Verneuil. La posologie optimale nécessaire n’est pas celle du psoriasis (5 mg/kg) et il semble falloir une fréquence d’administration plus importante pour obtenir une bonne réponse clinique. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité de IFX à 7.5mg et à 10 mg/kg en entretien toutes les 4 semaines.

 

Matériel et méthodes.
Il s’agit d’une étude prospective. Les patients inclus dans l’étude remplissaient les critères de diagnostic suivants pour l’HS : antécédents de lésions douloureuses et/ou purulentes récidivantes localisées dans les zones des glandes apocrines (au moins deux poussées au cours des 6 derniers mois) et présence à l’examen clinique de nodules, abcès, kystes, fistules et/ou cicatrices dans ces mêmes zones.

Le critère de jugement principal était le taux de patients avec bonne réponse clinique (aux semaines 0, 4 et 12) définit par un score de 0 à 2, avec une amélioration d’au moins deux grades dans l’échelle HS-Physician Global Assessment (HS-PGA) :

  • 0 (« clear ») : aucune lésion ;
  • 1 (Indemne) : aucune lésion inflammatoire (pas d’abcès, ni fistule, ni nodule inflammatoire) ;
  • 2 (Minime) : < 5 nodules inflammatoires ou 1 abcès/fistule sans nodule inflammatoire ;
  • 3 (Modéré) : ≥ 5 nodules inflammatoires, ou 1 abcès/fistule et ≥ 1 nodule inflammatoire, ou 2 à 5 abcès/fistules et < 10 nodules inflammatoires ;
  • 4 (Sévère) : 2 à 5 abcès/fistules et ≥ 10 nodules inflammatoires ;
  • 5 (Très sévère) : ≥ 5 abcès/fistules.

La douleur était également évaluée par une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 10 aux semaines 0, 4 et 12. Le critère de jugement secondaire était la proportion de patients ayant une différence cliniquement significative sur la douleur (DCSD) (définit comme une réduction de 30% ou plus et une diminution d’au moins 1 point de l’EVA).

 

Résultats.
La proportion de patients atteignant une bonne réponse clinique après un traitement par IFX 7.5mg/kg était de 20 sur 42 (47.6%) à la semaine 4 et de 17 sur 24 à la semaine 12 (70.8%). Seize patients ont dû augmenter la dose d’IFX à 10 mg/kg en raison d’une réponse clinique insuffisance à la dose de 7,5 mg/kg. Une bonne réponse clinique était signalée chez 6/16 patients (37.5%) à 4 semaines et chez 6 sur 12 (50 %) 12 semaines.

On notait une amélioration significative de la douleur à 4 et 12 semaines :

  • Pour la dose IFX 7,5 mg/kg, les scores moyens de l’EVA aux semaines 0, 4 et 12 étaient respectivement de 5,7, 1,3 et 0,5 et la proportion de personnes ayant obtenu la DCSD aux semaines 4 et 12 était respectivement de 31/35 (88,6%) et 21/22 (95,5%).
  • Pour la dose IFX 10mg/kg, les scores moyens de l’EVA aux semaines 0, 4 et 12 étaient respectivement de 4,3, 1,7, et 0,8 et la proportion de personnes ayant obtenu la DCSD ayant obtenu la DCSD aux semaines 4 et 12 était respectivement de 9/11 (81,2%) et 6/7 (85,7%).

 

Conclusion des auteurs.
L’IFX à la dose de 7,5mg/kg toutes les 4 semaines, avec une possible augmentation de la dose jusqu’à 10mg/kg, si besoin, permet un bon contrôle de l’HS.

 

Commentaires
L’HS est une dermatose inflammatoire chronique, invalidante, caractérisée par la présence de lésions douloureuses, abcédantes, entraînant la formation de cicatrices. L’HS a un retentissement important sur la qualité de vie.1 La pathogénie de l’HS est d’une part un processus d’occlusion folliculaire, et d’autre part une auto-inflammation.2–4 Depuis que l’adalimumab a obtenu l’AMM européenne en 2015, il existe une place de plus en plus importante des biothérapies notamment des anti-TNF alpha pour les cas les plus sévère d’HS, auparavant traitée essentiellement par des antibiotiques.

 

Hidrosadénite suppurée et anti-TNF

Adalimumab
Dans les essais PIONEER Ⅰ et II, les patients atteints d’HS modérés à sévères ont été randomisés soit dans un groupe adalimumab (40mg/semaine) soit dans le groupe placebo avec une première évaluation à 12 semaines (Période 1).5 Ensuite, les patients ayant reçu l’adalimumab ont été de nouveau randomisés en trois groupes : adalimumab 40mg/semaine, adalimumab 40mg/2 semaines, ou placebo avec évaluation à 24 semaines (Période 2). Le critère de jugement principal était l’atteinte du Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR) (défini par ≥50 percent de réduction dans le total d’abcès et nodule inflammatoire sans augmentation du nombre d’abcès ou de tractus sinueux). A la semaine 12, les patients des groupes adalimumab étaient plus nombreux à atteindre le critère de jugement principal (42% versus 26% dans PIONEER I et 59% versus 28% dans PIONEER II). La réponse à l’adalimumab a diminué durant la période 2 (parmi les patients qui ont répondu à l’adalimumab dans la période 1, aucune différence significative dans les taux de réponse clinique n’a été détectée entre les patients). Le fait que le protocole ait préconisé un arrêt du traitement pour les patients qui perdait 50% d’efficacité par rapport à la période 1 a pu contribuer à ce résultat. Une étude de prolongation ouverte de trois ans, qui a suivi les essais PIONEER, confirme l’efficacité et la sécurité à long terme du traitement par adalimumab.6 Dans cette étude, il est intéressant de noter que les réponses soutenues dans le temps (atteinte du critère HiSCR) étaient survenues chez les patients ayant reçu 40 mg d’adalimumab une fois par semaine pendant au moins 60 semaines, suggérant un besoin de posologie plus élevé chez ces patients par rapports aux doses usuelles du psoriasis.

 

Infliximab
Un effet bénéfique de l’IFX dans l’HS a été démontré dans un essai clinique contre placebo chez 38 patients avec HS modérée à sévère.7 Au cours de la phase initiale de l’essai, randomisée et en double aveugle, les patients ont été traités soit par des perfusions d’IFX (5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6) soit par placebo. Cette phase a été suivie d’une phase ouverte au cours de laquelle les patients du groupe IFX ont reçu des doses d’entretien d’IFX aux semaines 14 et 22, et les patients du groupe placebo ont eu la possibilité de recevoir de l’IFX selon le même schéma de traitement. À la semaine 8, il n’y avait pas de différence significative entre le groupe traité et le groupe placebo pour le résultat principal de l’étude (≥50% de diminution d’un score de gravité de la maladie non validé), néanmoins, le traitement par IFX était associé à des améliorations statistiquement significatives de la qualité de vie des patients (basé sur le score DLQI), de la douleur et du Physician Global Assessment (PGA). Sur le PGA, 47% des patients atteignaient 75 à 99% d’amélioration versus aucun dans le groupe placebo. Par ailleurs, il existait déjà quelques observations cliniques suggérant que l’HS nécessite une posologie d’IFX plus élevée et à fréquence plus élevée pour obtenir une bonne réponse.8,9

 

Qu’apporte cette nouvelle étude
Cette étude suggère, comme on le pensait, que les anti-TNF peuvent être efficaces dans l’HS mais que les doses classiques du psoriasis (5mg/kg toutes les 8 semaines) sont insuffisantes. L’IFX 7,5mg/kg toutes les 4 semaines, avec une possible augmentation de la dose jusqu’à 10mg/kg, si besoin, permet un bon contrôle de l’HS. Cette étude montre un taux de réponse important sur l’activité de la maladie et sur la douleur (ce qui n’est pas si fréquent dans l’HS, où la réponse aux biothérapies est bien plus modeste qu’au cours du psoriasis par exemple). Il n’y a pas eu d’effet secondaire majeur : un patient a arrêté le traitement pour des myalgies et un syndrome grippal. Il n’y avait pas de caractéristiques permettant de repérer les patients répondeurs (pas de lien significatif avec le sexe, le poids, le tabagisme ou les autres traitements).


Bibliographie

  1. Kouris A, Platsidaki E, Christodoulou C, et al. Quality of Life and Psychosocial Implications in Patients with Hidradenitis Suppurativa. Dermatology. 2016;232(6):687-691. doi:10.1159/000453355
  2. Nomura T. Hidradenitis Suppurativa as a Potential Subtype of Autoinflammatory Keratinization Disease. Front Immunol. 2020;11:847. doi:10.3389/fimmu.2020.00847
  3. Pink AE, Simpson MA, Desai N, Trembath RC, Barker JNW. γ-Secretase mutations in hidradenitis suppurativa: new insights into disease pathogenesis. J Invest Dermatol. 2013;133(3):601-607. doi:10.1038/jid.2012.372
  4. Marzano AV. Hidradenitis suppurativa, neutrophilic dermatoses and autoinflammation: what’s the link? Br J Dermatol. 2016;174(3):482-483. doi:10.1111/bjd.14364
  5. Kimball AB, Okun MM, Williams DA, et al. Two Phase 3 Trials of Adalimumab for Hidradenitis Suppurativa. N Engl J Med. 2016;375(5):422-434. doi:10.1056/NEJMoa1504370
  6. Zouboulis CC, Okun MM, Prens EP, et al. Long-term adalimumab efficacy in patients with moderate-to-severe hidradenitis suppurativa/acne inversa: 3-year results of a phase 3 open-label extension study. J Am Acad Dermatol. 2019;80(1):60-69.e2. doi:10.1016/j.jaad.2018.05.040
  7. Grant A, Gonzalez T, Montgomery MO, Cardenas V, Kerdel FA. Infliximab therapy for patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. J Am Acad Dermatol. 2010;62(2):205-217. doi:10.1016/j.jaad.2009.06.050
  8. Moriarty B, Jiyad Z, Creamer D. Four-weekly infliximab in the treatment of severe hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2014;170(4):986-987. doi:10.1111/bjd.12713
  9. Alikhan A, Sayed C, Alavi A, et al. North American clinical management guidelines for hidradenitis suppurativa: A publication from the United States and Canadian Hidradenitis Suppurativa Foundations: Part II: Topical, intralesional, and systemic medical management. J Am Acad Dermatol. 2019;81(1):91-101. doi:10.1016/j.jaad.2019.02.068