Traitement par sirolimus chez les patients ayant un lupus érythémateux systémique, résistants ou intolérants aux traitements conventionnels : un essai ouvert de phase 1/2, bras unique.
Lai ZW, Kelly R, Winans T, et al. Sirolimus in patients with clinically active systemic lupus erythematosus resistant to, or intolerant of, conventional medications: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2018; 391(10126):1186-1196.[1]. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30485-9
Analyse commentée réalisée par Dr Marie Jachiet
Justificatifs et objectifs :
L’activation de mTOR (mammalian target of rapamycin) est impliquée dans diverses pathologies du système immunitaire, et notamment le lupus érythémateux systémique (LES) où il joue un rôle dans la prolifération lymphocytaire T [2].
Le sirolimus forme un complexe de haute affinité avec son récepteur cellulaire le FKBP12, qui aboutit au blocage de l’activation de mTOR. Dans des études in vivo, le sirolimus bloque l’autoimmunité dans des modèles murins de lupus, et réduit l’activité du LES chez les patients [3].
L’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance du sirolimus chez les patients ayant un LES, résistants ou intolérants aux traitements conventionnels.
Méthodes
Cet essai prospectif monocentrique de phase 1/2, en ouvert, bras unique a concerné des patients adultes > 18 ans, ayant un LES selon les critères de l’ACR ( 4/11). L’étude a exclu les patients ayant une allergie ou intolérance au sirolimus, une atteinte grave menaçant le pronostic vital, une atteinte rénale ou hématologique définie par une protéinurie > 500 mg/24h, un rapport protéinurie/créatininurie > 0,5, anémie < 10 g/dL, leucopénie < 3 000/uL, thrombopénie < 100 000/uL.
Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg/jour de sirolimus per os, adaptée à la tolérance et au dosage sanguin (objectif 6-15 ng/mL), pendant 12 mois.
Des échantillons sanguins de 56 sujets sains appariés sur le sexe, l’âge et l’ethnie ont été utilisés comme contrôle pour les analyses immunologiques.
Le critère principal de jugement évaluait la diminution de l’activité de la maladie (scores BILAG et SLEDAI) chez les patients ayant reçu 12 mois de traitement.
Les critères secondaires évaluaient la dose de prednisone, et la cinétique des biomarqueurs immunologiques.
La tolérance était évaluée chez les patients ayant reçu au moins une dose de sirolimus, et prenait en compte les ulcérations buccales, les céphalées, mais également la dyslipidémie, la thrombopénie, la mucite, les œdèmes et la protéinurie.
La réponse au sirolimus était définie par le SRI (Systemic Erythematosus Lupus Response Index), score composite associant une diminution 4 points du SLEDAI et l’absence d’un score BILAG A ou de 2 BILAG B.
Résultats
Les 43 patients (dont 3 ne remplissant pas les critères d’inclusion) inclus dans l’étude entre mars 2009 et décembre 2014 étaient majoritairement des femmes (n=38), à peau blanche (n = 37), d’un âge moyen de 45,4 ans.
Parmi les patients, 29 ont achevé les 12 mois de traitements et avaient des taux sériques de sirolimus dans la cible thérapeutique (6-15 ng/mL), et 11 ont arrêté le traitement, pour intolérance (n = 2), non compliance ou non adhérence (n=9).
Les scores SLEDAI et BILAG ont diminué chez 16/29 patients (55 %) : diminution significative du SLEDAI de 10,2 à l’inclusion à 4,8 à 12 mois et du BILAG de 28,4 à l’inclusion à 17,4 à 12 mois (p < 0,001).
La dose moyenne de prednisone permettant le contrôle de la maladie a diminué de 24 mg/jour à 7 mg/jour à 12 mois (p = 0,001).
Le nombre de patients répondeurs selon le SRI était significativement plus élevé à 12 mois : 19/29 patients (66 %) qu’à 1 mois : 4/24 (17 %) (p = 0,001).
Sur le plan biologique, l’hémoglobine (Z = -2,83, p = 0,005), les neutrophiles (Z = -1,92, p = 0,054) et le HDL-cholestérol (Z = -2.50, p = 0,005) ont diminué de façon modérée au cours du traitement.
L’étude des populations lymphocytaires in vitro a montré une amélioration de l’expansion des lymphocytes T CD8 naïfs à 12 mois, et une amélioration chez les patients répondeurs de la déplétion des lymphocytes T CD8 mémoires à 12 mois.
Analyse
Cette étude montre une amélioration progressive de l’activité du LES sous sirolimus, avec une tolérance correcte.
Une des principales limites concerne la population étudiée, constituée de patients hétérogènes, avec une maladie active, sans atteinte vitale, ayant reçu ou recevant des traitements variés (hydroxychloroquine, corticothérapie, immunosuppresseurs).
La force de l’étude se trouve dans l’évaluation in vitro de l’effet immunologique du sirolimus sur la déplétion des lymphocytes pro-inflammatoires, qui renforce l’effet clinique bénéfique présenté dans cette étude.
Ces résultats séduisants nécessitent des études à plus grande échelle, afin de confirmer l’efficacité du sirolimus dans d’autres groupes de patients et de préciser le rôle et la place des inhibiteurs de mTOR dans la prise en charge du LES.
Références
[1] Lai ZW, Kelly R, Winans T, et al. Sirolimus in patients with clinically active systemic lupus erythematosus resistant to, or intolerant of conventional medications: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2018; 391(10126):1186-1196.
[2] Fernandez D, Bonilla E, Mirza N, et al. Rapamycin reduces disease activity and normalizes T cell activation-induced calcium fluxing in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006; 54: 2983–88.
[3] Warner LM, Adams LM, Sehgal SN. Rapamycin prolongs survival and arrests pathophysiologic changes in murine systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1994; 37: 289–97.