Etude randomisée de phase 2 de l’antagoniste du récepteur FcRn, l’efgartigimod, dans la myasthénie.
Randomized phase 2 study of FcRn antagonist efgartigimod in generalized myasthenia gravis
Howard JF et al. Neurology 2019 ; 92 : e2661-e2673 https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007600
Analyse commentée réalisée par Dr Laurent Gilardin (Hôpital Bégin – Saint Mandé)
Justificatifs et Objectifs
La myasthénie est une maladie auto-immune rare, caractérisée par la présence d’auto-anticorps, responsables d’une faiblesse musculaire généralisée et/ou oculaire fluctuante, aggravée par l’effort. Identifiés dès 1976 [1], ces auto-anticorps sont dirigés contre le récepteur à l’acétyl-choline (RACh) ou la Kinase spécifique des muscles (MuSK) ou la protéine 4 reliée au récepteur des lipoprotéines (LRP4) au niveau de la jonction neuromusculaire [2]. Ils sont directement responsables de la pathologie, comme le montrent les modèles murins [3] et l’usage thérapeutique des échanges plasmatiques, aussi ils permettent de prédire le profil évolutif de la maladie [4].
Le récepteur membranaire néonatal des portions Fc des anticorps (FcRn) permet le recyclage des Immunoglobulines G (IgG) en évitant leur dégradation au sein des lysosomes des cellules [5]. L’efgartigimod est un antagoniste compétitif du FcRn ; dans un essai de phase 1, son administration chez des sujets sains a permis de diminuer de manière réversible le taux global d’IgG jusqu’à 75%, avec un profil de tolérance favorable [6].
Dans cet essai contrôlé de phase 2, le profil de toxicité de l’EFGARTIGIMOD a été évalué chez des patients atteints de myasthénie (objectif primaire). Son action sur les symptômes des patients, à travers l’étude de différents scores de sévérité de la maladie a aussi été étudiée. Enfin, ses caractéristiques pharmacologiques et son immunogénicité étaient également explorées.
Méthodes
Cet essai prospectif multicentrique (n=15) international de phase 2, a comparé après randomisation, l’administration intraveineuse de 4 doses d’efgartigimod, à 10 mg/kg pendant 3 semaines, versus placebo en double aveugle, chez des patients adultes, atteints de myasthénie généralisée déjà traités. Ils poursuivaient en plus les traitements classiques utilisés dans cette pathologie et devaient être stables sous traitement. L’atteinte de la maladie devait être suffisamment sévère au point de limiter les activités de la vie courante (classes II à IV de la classification MGFA) mais les patients en crise myasthénique, porteurs de sonde naso-gastrique ou sous ventilation mécanique étaient exclus. Quatre échelles de score de maladie (MG-ADL, QMG, MGC, MG-QoL15r) dont certaines comportant des auto-questionnaires remplis par les patients, ont été mesurées chaque semaine pour l’évaluation de la maladie et l’efficacité du traitement. Seuls les patients avec anticorps anti-RACh étaient inclus, leur suivi était réalisé jusqu’à 8 semaines après la dernière injection, soit une durée totale de suivi de 80 jours.
Résultats
Vingt-quatre patients ont été inclus et ont reçu les 4 injections hebdomadaires d’efgartigimod (n=12) ou de placebo (n=12). Un patient du groupe efgartigimod a dû recevoir un autre traitement (sauvetage) lors de la période de suivi (J36) mais ce patient était encore disponible pour l’analyse d’efficacité et de toxicité. Les groupes étaient globalement comparables avec une majorité de femmes (7 dans le groupe efgartigimod versus 8), un âge médian de 49,4 ans (±17,4), une durée médiane de maladie de 10,8 ans (± 10,3) et une sévérité similaire de la maladie d’après les échelles de score à l’inclusion (54,2 % de classe II et 41,7 % de classe III, score MG ADL à 8 (±2,6). Les patients recevaient dans leur grande majorité des inhibiteurs de cholinestérase (91,7%), et pour environ la moitié d’entre eux des corticoïdes (8 dans le groupe efgartigimod versus 5) et des immunosuppresseurs (9 dans le groupe efgartigimod versus 3).
Le traitement était globalement bien toléré avec quelques effets secondaires modérés, à type de céphalées (n= 4 dans le groupe efgartigimod versus 3), myalgies (n= 2 versus 0), diminution asymptomatique du taux de lymphocytes, de polynucléaires neutrophiles et de monocytes (n=2 versus 0 pour chaque paramètre). Un épisode de zona d’intensité modéré a été noté dans le groupe efgartigimod mais aucun effet indésirable sévère n’a été observé.
Concernant l’efficacité, l’évaluation hebdomadaire par les 4 échelles utilisées montrait une amélioration précoce, dès J7, et significative de toutes les échelles. Cette baisse avait une traduction clinique notable (baisse ≥ 2 points pour le score de mesure des activités de la vie courante) pour 75% des patients traités par efgartigimod contre 25% sous placebo. Elle était maximale 1 à 2 semaines après la dernière injection et se poursuivait jusqu’à la fin de la période d’observation (soit 6 semaines).
Cette efficacité clinique s’accompagnait d’une diminution du taux d’IgG touchant toutes les sous-classes, dès la première perfusion et jusqu’à un maximum moyen de -70,7 % vers J21. Le taux global d’IgG restait réduit de 20% comparé au taux de base à J80. Le titre d’anticorps anti-RACh atteignait une réduction maximale de 40 à 70% chez tous les patients sauf 1, mais retournait à son niveau initial vers J80. Par ailleurs, des anticorps anti-drogue (ADA) ont été détectés à faible taux dans les 2 groupes (n= 4 dans le groupe efgartigimod versus 3) sans modification apparente des paramètres pharmacologiques mesurés chez les patients positifs.
Analyse
Dans cet essai clinique, l’efgartigimod était utilisé pour la première fois chez des malades et son profil de sécurité satisfaisant est similaire à celui observé chez les individus sains [6]. Même si son design n’était pas fait pour démontrer son efficacité, il constitue la preuve de concept clinique d’une nouvelle approche thérapeutique encourageante, avec un mode d’action original. Ainsi, il ne s’agit pas ici de limiter la production des anticorps par des drogues dérivées de chimiothérapies ou de bloquer leurs effets comme pour les immunoglobulines polyvalentes, mais plutôt de raccourcir la durée de vie des auto-anticorps pathogènes, comme lors de plasmaphérèses mais sans les contraintes et risques inhérents à cette procédure invasive (Figure 1).
Après un traitement court par efgartigimod, le bénéfice clinique observé s’est poursuivi pendant plusieurs semaines malgré la remontée des IgG et du titre d’anticorps anti-RACh. Bien que l’efgartigimod agisse sur toutes les classes d’IgG, on retiendra qu’il a été démontré qu’il n’existait pas de lien entre le taux d’anticorps Anti-RAch et la sévérité de la maladie [1], contrairement aux myasthénies avec anticorps anti-MUSK [4]. Or, les patients atteints de myasthénie séronégatifs ou anti-MUSK et anti-LRP4 étaient exclus dans cet essai de phase 2 ; une évaluation de la réponse au traitement chez ces patients sera à envisager dans les essais de phase 3.
De plus, les patients inclus dans cette étude devaient être stables sous traitement, cependant, on peut déplorer l’absence d’informations concernant le caractère réfractaire de leur maladie et les traitements immunosuppresseurs reçus par les patients, notamment l’utilisation de rituximab ou d’eculuzimab (les critères d’inclusion exigeaient un taux de lymphocytes CD19+ normal en cas d’utilisation de rituximab, qui ne devait pas avoir été administré dans les 6 mois précédents). Aussi, l’efgartigimod entraine également une diminution de la durée de vie in vivo des anticorps thérapeutiques (monoclonaux ou Ig polyvalentes) (5) et ce mode d’action pourrait être responsable d’aggravation paradoxale de la maladie ou tout du moins, être source de confusion dans l’évaluation de la réponse au traitement.
Au total, ce nouveau traitement est réservé aux rares maladies auto-immunes médiées par les anticorps et d’autres essais de phase 2 sont en cours dans le PTI et le pemphigus, mais la place de l’efgartigimod dans l’arsenal thérapeutique de la myasthénie devra être minutieusement déterminée (traitement initial ? de maintenance ? de crise ? de sauvetage ? patients réfractaires ?) lors des essais de phase 3.
Illustration
La fixation des auto-anticorps pathogènes aux récepteurs FcRn est antagonisée par l’efgartigimod, ils sont donc dégradés dans les lysosomes, au lieu d’être recyclés et de recirculer. Leur demi-vie est diminuée.
Références
[1] Lindstrom JM, Seybold ME, Lennon VA, et al. Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates, and diagnostic value. Neurology 1976; 26: 1054–1059. [2] Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y. Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann Neurol 2011; 69: 418–422. [3] Burges J, Vincent A, Molenaar PC, et al. Passive transfer of seronegative myasthenia gravis to mice. Muscle Nerve 1994; 17: 1393–1400. [4] Guptill JT, Sanders DB, Evoli A. Anti-MuSK antibody myasthenia gravis: clinical findings and response to treatment in two large cohorts. Muscle Nerve 2011; 44: 36–40. [5] Stapleton NM, Einarsdóttir HK, Stemerding AM, Vidarsson G. The multiple facets of FcRn in immunity. Immunol Rev. nov 2015; 268:253–68. [6] Ulrichts P, Guglietta A, Dreier T, van Bragt T, Hanssens V, Hofman E, et al. Neonatal Fc receptor antagonist efgartigimod safely and sustainably reduces IgGs in humans. J Clin Invest. 2018; 128: 4372–86.