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Publié le : 12 janvier 2025

Actualité scientifique

DERMATITE ATOPIQUE Un arsenal thérapeutique en pleine expansion

La dermatite atopique (DA) est la maladie inflammatoire cutanée chronique la plus fréquente. La dermatite atopique (DA) est une dermatose inflammatoire chronique récidivante et prurigineuse qui touche jusqu’à 20 % de la population pédiatrique et 10 % de la population adulte dans le monde1–2. Longtemps cantonnée aux dermocorticoïdes et aux immunosuppresseurs classiques pour ses formes modérées à sévères, la DA a connu en moins d’une décennie une transformation thérapeutique sans précédent. Quatre biothérapies et trois inhibiteurs de Janus kinases (JAK) oraux sont désormais approuvés, ciblant des maillons distincts de la cascade inflammatoire. Tour d’horizon d’un paysage toujours en pleine expansion.

Une pathologie complexe : des voies inflammatoires multiples

La DA repose sur un dysfonctionnement de la barrière cutanée associé à une dérégulation immunitaire dominée en particulier par la réponse T helper 2 (Th2)2–3. Les cytokines clés de cet axe, l’interleukine (IL)-4, l’IL-13 et l’IL-31, orchestrent chacune des aspects spécifiques de la maladie : l’IL-4 et l’IL-13 amplifient l’inflammation Th2 et altèrent la différenciation des kératinocytes, tandis que l’IL-31, produite par les lymphocytes T activés, agit comme une cytokine neuro-immune directement impliquée dans la genèse du prurit3. En parallèle, la voie intracellulaire Janus kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK-STAT) relaie les signaux de multiples cytokines pro-inflammatoires, ce qui en fait une cible thérapeutique transversale4. Cette diversité de voies explique que plusieurs stratégies moléculaires puissent coexister : chacune intervient à un niveau différent de la cascade inflammatoire.

Anticorps anti-IL-4/IL-13 : au cœur de la cascade Th2

Le dupilumab, anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4 (IL-4Rα), bloque simultanément la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13. Approuvé par l’EMA en 2017,5 le dupilumab a marqué un tournant historique en tant que première biothérapie disponible dans la DA modérée à sévère. Ses essais pivots SOLO 1 et SOLO 2 avaient pour critère principal la proportion de patients atteignant un IGA 0/1 à la semaine 16 : 36-38 % sous dupilumab contre 8-10 % sous placebo (p significatifs)6. Avec un recul supérieur à huit ans, le profil de tolérance reste favorable. Les indications se sont élargies au fils des années à l’adolescent puis à l’enfant (maintenant dès 6 mois selon les pays).

Le tralokinumab, anticorps monoclonal IgG4 ciblant directement l’IL-13, empêche sa liaison aux récepteurs IL-13Rα1 et IL-13Rα2. Approuvé par l’EMA en 2021 chez l’adulte dans la DA modérée à sévère, son indication a ensuite été étendue aux adolescents atteins de DA modérée à sévère dès 12 ans.5 Ses essais pivots ECZTRA 1 et ECZTRA 2 avaient pour critères coprimaires l’IGA 0/1 et l’EASI-75 à la semaine 16 : l’IGA 0/1 était atteint par 16-22 % des patients sous tralokinumab contre 7-11 % sous placebo, et l’EASI-75 par 25-33 % contre 11-13 % (p significatifs)8.

Le lébrikizumab, anticorps monoclonal IgG4 anti-IL-13, se lie avec une haute affinité à un épitope spécifique de l’IL-13 et empêche l’hétérodimérisation du complexe IL-13Rα1/IL-4Rα, bloquant sélectivement la signalisation en aval. Approuvé par l’EMA en 2023 (adultes et adolescents dès 12 ans atteins de DA modérée à sévère, poids ≥ 40 kg),9  ses essais pivots ADvocate 1 et ADvocate 2 avaient pour critère coprimaire l’IGA 0/1 à S16, atteint par 33-43 % des patients sous lébrikizumab contre 11-13 % sous placebo  (p significatifs)10.

Anti-IL-31: cibler le prurit à sa source

Le némolizumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-31 (IL-31RA), constitue la première biothérapie ciblant spécifiquement cette cytokine neuro-immune. L’IL-31 joue un rôle central dans le déclenchement du prurit, mais intervient aussi dans l’inflammation et la dysrégulation épidermique caractéristiques de la DA. Approuvé par l’EMA en 2025 (adultes et adolescents dès 12 ans atteins DA modérée à sévère),11 ses essais pivots ARCADIA 1 et ARCADIA 2 avaient pour critères coprimaires l’IGA 0/1 et l’EASI-75 à la semaine 16 : l’IGA 0/1 était atteint par 36-38 % des patients sous némolizumab contre 25-26 % sous placebo, et l’EASI-75 par 44-42 % contre 29-30 % (p significatifs). Fait notable : une amélioration significative du prurit était observée dès la première semaine de traitement.12

Inhibiteurs de JAK : des petites molécules orales à action rapide

La voie JAK-STAT, empruntée par de nombreuses cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la DA, a donné naissance à une classe de petites molécules chimiques orales offrant une alternative aux biothérapies injectables.

Trois inhibiteurs de JAK oraux sont approuvés dans la DA modérée à sévère : le baricitinib, inhibiteur de JAK1/JAK2, premier de la classe approuvé par l’EMA en 2020 chez l’adulte,  son indication a été ensuite étendue et il est maintenant indiqué dès 2 ans13 ; l’upadacitinib, inhibiteur sélectif de JAK1, approuvé par l’EMA en 2021 chez l’adulte et l’adolescent dès 12 ans14; et l’abrocitinib, inhibiteur sélectif de JAK1, approuvé par l’EMA en 2021 chez l’adulte puis chez l’adolescent dès 12 ans15. Ces trois molécules partagent une rapidité d’action sur les lésions et sur le prurit4.

Les essais pivots du baricitinib BREEZE-AD1 et AD2 avaient pour critère principal l’IGA 0/1 à la semaine 16 : 14-17 % sous baricitinib 4 mg contre 4-5 % sous placebo (p significatifs)16. Les essais pivots de upadacitinib, Measure Up 1 et Measure Up 2 avaient pour critères coprimaires l’EASI-75 et le vIGA-AD 0/1 à la semaine 16 : l’EASI-75 était atteint par 60-70 % des patients sous upadacitinib 15 mg contre 13-16 % sous placebo, le vIGA-AD 0/1 était atteint par 39-48% des patients sous upadacitinib 15 mg contre 5-8 % sous placebo (p significatifs).17 Les essais pivots de l’abrocitinib, JADE MONO-1 et MONO-2 avaient pour critères coprimaires l’IGA 0/1 et l’EASI-75 à la semaine 12 : l’IGA 0/1 était atteint par 38-44 % des patients sous abrocitinib 200 mg contre 8-9 % sous placebo, et l’EASI-75 par 61-63 % contre 10-12 %18–19.

Leur utilisation s’accompagne d’un suivi biologique régulier conformément aux recommandations européennes20. Point important : la FDA a imposé un avertissement encadré (black box warning) à l’ensemble de la classe, signalant un risque accru d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE), de thromboembolies veineuses, de néoplasies et d’infections graves.21 Cette mise en garde repose sur les résultats de l’essai ORAL Surveillance, conduit chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde à risque cardiovasculaire élevé traités par tofacitinib22. La transposabilité de ce signal à la population DA, généralement plus jeune et moins exposée aux facteurs de risque cardiovasculaire, fait débat : les données accumulées en dermatologie montrent des incidences faibles de ces événements23.  La question reste néanmoins structurante pour le positionnement des JAK inhibiteurs dans l’algorithme thérapeutique.

Sur le plan topique, le delgocitinib, inhibiteur pan-JAK, a été le premier inhibiteur de JAK topique approuvé au monde (Japon, 2020) pour la DA4. En Europe, le delgocitinib crème a obtenu une approbation dans l’eczéma chronique des mains avec ses essais DELTA1 et 2 en 2024, 23–24 sans autorisation dans la DA à ce jour.

Pipeline : vers de nouvelles cibles en amont de la cascade

Le ciblage de l’axe OX40/OX40 ligand (OX40L) représente l’approche en développement la plus avancée. Cette stratégie vise à intervenir en amont de la cascade inflammatoire, au niveau de l’interaction entre cellules présentatrices d’antigènes et lymphocytes T, avec l’espoir d’induire des rémissions plus durables en modulant l’activation des lymphocytes T mémoire pathogènes25.

L’amlitélimab, anticorps monoclonal humain non déplétant anti-OX40L, fait l’objet d’un programme de phase 3 (OCEANA) dont les trois premières études (COAST 1, COAST 2 et SHORE) ont atteint leurs critères principaux chez les adultes et adolescents. L’une de ses particularités est un schéma posologique espacé, avec une administration pouvant aller jusqu’à une injection tous les trois mois. Les soumissions réglementaires sont prévues au second semestre 202626–27.

Le rocatinlimab, anticorps monoclonal anti-OX40, avait montré une efficacité significative en phase 3 (programme ROCKET). En mars 2026, le laboratoire du  rocatinlimab a cependant annoncé l’arrêt de tous ses essais cliniques à la suite de cas de sarcome de Kaposi évoquant un lien mécanistique avec la modulation de la voie OX40, nourrissant la réflexion sur la vigilance à long terme des thérapies ciblant la co-stimulation T.28

D’autres cibles émergentes complètent ce tableau. La thymic stromal lymphopoietin (TSLP) et l’IL-33, deux alarmines libérées par les kératinocytes lors d’agressions de la barrière cutanée, interviennent en amont de l’activation Th2. Les premières tentatives de blocage de ces alarmines en monothérapie n’ont pas démontré d’efficacité clinique suffisante dans la DA. La stratégie actuelle privilégie désormais des anticorps bi- ou trispécifiques combinant le ciblage d’une alarmine (TSLP ou IL-33) avec celui de l’IL-4 et/ou de l’IL-13, dans l’espoir d’agir simultanément en amont et en aval de la cascade inflammatoire. Plusieurs de ces molécules font l’objet d’un développement clinique actif29–30.

Perspectives : vers une médecine de précision en dermatologie

En moins de dix ans, la prise en charge de la DA modérée à sévère a basculé d’un modèle thérapeutique restreint vers un arsenal diversifié ciblant des voies inflammatoires distinctes. Cette richesse ouvre la perspective d’une approche plus personnalisée, adaptée au profil inflammatoire de chaque patient, à la prédominance de certains symptômes ou aux préférences en termes de voie d’administration.

Le paysage continue d’évoluer : les résultats attendus sur les anti-OX40L et les études en cours sur les alarmines cutanées pourraient encore élargir les options disponibles.

La DA modérée à sévère illustre ce que la diversification des cibles thérapeutiques peut apporter à une pathologie chronique longtemps dépourvue de solutions ciblées.

Rédaction : Camille ZYTO

Avec la relecture scientifique des Dr Soussan DANILOSKI et Dr Hervé BONNAUD

Sous la direction éditoriale du Pr Damien SENE

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