Sensibilité et spécificité des concentrations sériques du récepteur soluble de l’interleukine-2 pour le diagnostic de sarcoïdose
Sensitivity and specificity of serum soluble interleukin-2 receptor for diagnosing sarcoidosis in a population of patients suspected of sarcoidosis
Eurelings LEM et al. PLoS ONE, 2019;14(10): e0223897 DOI : https://doi.org/10.1371/journal.pone.0223897
Analyse commentée réalisée par Pr Damien Sène (Hôpital Lariboisière – Paris)
Justificatifs et objectifs
Si la sarcoïdose est une maladie relativement courante et fréquemment évoquée, son diagnostic n’est pas si aisé, la seule présence d’un granulome gigantocellulaire sans nécrose caséeuse n’étant pas suffisante à la différencier d’une tuberculose ou d’une autre cause de granulomatose. Le marqueur sérique habituellement dosé est l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) dans le sérum. Malheureusement, l’ECA manque de sensibilité puisque cette dernière est estimée à près de 60% (22-80%) avec une spécificité de 60 à 80% [1]. D’autres marqueurs sériques tels que le lysozyme sérique n’apportent pas plus de précision avec une sensibilité oscillant entre 26% [2] et 69% [3].
Le manque de sensibilité et de spécificité de ces marqueurs incite à se tourner vers d’autres marqueurs biologiques. Le récepteur soluble de l’interleukine-2 (sIL2R) est un reflet fidèle de l’activation lymphocytaire T (TH1), cette dernière étant un des mécanismes physiopathologiques en jeu dans la sarcoïdose (4). L’élévation des concentrations sériques de sIL2R a par ailleurs déjà été rapportée dans la sarcoïdose systémique [2].
L’objectif de cette étude était de comparer la sensibilité et la spécificité du sIL2R et celle de l’ECA pour le diagnostic de sarcoïdose dans une population de 189 patients suspectés d’avoir une sarcoïdose dans un centre universitaire européen (Pays-Bas).
Méthodes
Il s’agit d’une étude de cohorte prospective incluant des patients consultant pour la première fois avec une suspicion finale de sarcoïdose entre février 2011 et février 2016. Les patients ayant bénéficié d’un dosage des taux sériques d’ECA et du sIL2R ont été inclus. Les autres examens paracliniques incluent les bilans biologiques classiques, l’imagerie (scanner, TEP-scan) et histologiques (biopsie de glande salivaire ou d’organe).
Sur les 189 patients retenus pour l’analyse finale, 101 patients avaient un diagnostic défini de sarcoïdose (critères internationaux ATS/ERS/WASOG) et 88 patients une autre pathologie. 101 volontaires sains ont été inclus pour l’évaluation des concentrations sériques normales de sIL2R.
L’analyse statistique a permis de déterminer la spécificité, la sensibilité et la performance diagnostique de chaque marqueur, avec une analyse de sous-groupe selon l’atteinte viscérale.
Résultats
Les 101 patients ayant un diagnostic défini de sarcoïdose comprenaient 79 patients avec une preuve histologique (79%). L’âge moyen était de 41 ans avec un sex ratio neutre. Le scanner thoracique était anormal chez 97% des patients (74/76), le TEP-scanner chez 92% (24/26) et la radiographie de thorax chez 65% (59/90). Les 88 patients ayant un diagnostic non-sarcoïdosique incluaient entre autres 9 patients avec une autre granulomatose (dont 2 tuberculoses et 1 toxoplasmose), 11 patients avec une pneumopathie non sarcoïdosique, 19 patients avec une uvéite non sarcoïdosique et 7 patients avec une pathologie infectieuse.
Les concentrations sériques médianes de sIL2R étaient significativement supérieures chez les patients ayant une sarcoïdose (6100 pg/mL ; IQR = 4500–9850) comparés à ceux n’ayant pas de sarcoïdose (2600 pg/mL ; IQR= 1925–3300) et aux témoins sains (1515 pg/mL)
(p < 10-3). Les concentrations sériques médianes d’ECA étaient de 77 UECA (IQR= 44-109) chez les patients ayant une sarcoïdose contre 51 UECA (IQR=31-69) chez les patients n’ayant pas de sarcoïdose.
L’analyse de la courbe ROC montre une aire sous la courbe du sIL2R était significativement plus importante que celle de l’ECA pour le diagnostic de sarcoïdose (0,91 versus 0,68 ; p<10-3) (Figure 1).
Avec un seuil de décision de 3550 pg/mL pour le sIL2R et de 68 U/mL pour l’ACE, la sensibilité, la spécificité et la concordance du sIL2R étaient respectivement de 88%, 85% et 91% contre respectivement 62%, 76% et 68% pour l’ACE.
Ces résultats étaient inchangés en analysant le groupe de patients ayant une sarcoïdose histologiquement prouvée.
En tenant compte des atteintes viscérales, les analyses en sous-groupe sont rendues difficiles en raison d’un manque de puissance, mais les patients ayant une neurosarcoïdose (n=6) tendaient à avoir des concentrations plus élevées de sIL2R (16851 pg/mL ; IQR = 5027–11020 pg/mL). Il y’avait une corrélation positive faible mais significative (rho = 0,24 ; p=0,02) entre le stade radiologique de la sarcoïdose et les concentrations de sIL2R, mais la faiblesse des effectifs empêche une comparaison statistique.
Figure 1 : Analyse des courbes ROC (sIL2-R versus ACE)
Conclusion et Analyse
Cette étude néerlandaise montre que le sIL2-R est un biomarqueur plus sensible que l’ACE pour le diagnostic de sarcoïdose dans une population assez large et non ciblée. Par sa meilleure spécificité, il est également supérieur à l’ECA pour l’exclusion (valeur prédictive négative) de la sarcoïdose en de suspicion.
Ces résultats viennent conforter ceux de Thi Hong Nguyen C et al publiés en 2017 [2], rapportant dans une étude incluant de 72 patients japonais une sensibilité supérieure du sIL2R (53%) en comparaison avec l’ACE (29%) et le lysozyme sérique (26%). Les concentrations sériques de sIL2R étaient également mieux corrélées avec la gravité de l’atteinte pulmonaire et le nombre d’organes touchés.
Cette étude ne répond toutefois pas à la vraie difficulté du diagnostic différentiel de la sarcoïdose : celui d’une tuberculose, qui n’est pas toujours associée histologiquement à un granulome avec nécrose caséeuse. La hantise de traiter par corticoïdes et immunosuppresseurs ou biothérapie une tuberculose latente avec des manifestations extra-pulmonaires incite régulièrement les médecins à proposer un traitement antituberculeux seul ou en association avec des corticoïdes. Il se trouve que des études antérieures (certes vielles) montrèrent que les concentrations sériques de la sous-unité alpha du sIL2R (CD25 soluble) étaient élevées dans la sarcoïdose comme dans la tuberculose pulmonaire [5] et dans le liquide pleural des pleurésies tuberculeuses contrairement aux pleurésies non tuberculeuses [6]. Des études plus récentes confirment encore cette association [7,8]. Toutefois ces études n’ont pas inclus de groupe comparateur avec des patients ayant une sarcoïdose, à l’exception d’une seule [5] et ont souvent manqué de puissance statistique. Il est alors temps de mener une étude prospective portant sur la capacité de du sIL2R sérique à discriminer la sarcoïdose d’une tuberculose latente.
Références
[1] Ungprasert P, Carmona EM, Crowson CS, Matteson EL. Diagnostic Utility of Angiotensin-Converting Enzyme in Sarcoidosis: A Population-Based Study. Lung. 2016; 194(1):91–5. Epub 2015/11/14. https:// doi.org/10.1007/s00408-015-9826-3 ; PMID: 26563332. [2] Thi Hong Nguyen C, Kambe N, Kishimoto I, Ueda-Hayakawa I, Okamoto H. Serum soluble interleukin-2 receptor level is more sensitive than angiotensin-converting enzyme or lysozyme for diagnosis of sarcoidosis and may be a marker of multiple organ involvement. J Dermatol. 2017 Jul;44(7):789-797. doi: 10.1111/1346-8138.13792. Epub 2017 Mar 11. PubMed PMID: 28295528. [3] Turton CW, Grundy E, Firth G, Mitchell D, Rigden BG, Turner‐Warwick M. Value of measuring serum angiotensin I converting enzyme and serum lysozyme in the management of sarcoidosis. Thorax 1979; 34(1): 57–62. [4] Rossi GA, Sacco O, Cosulich E, Damiani G, Corte G, Bargellesi A, et al. Pulmonary sarcoidosis: excess of helper T lymphocytes and T cell subset imbalance at sites of disease activity. Thorax. 1984; 39(2):143–9. Epub 1984/02/01. https://doi.org/10.1136/thx.39.2.143 PMID: 6230751. [5] Takahashi S, Setoguchi Y, Nukiwa T, Kira S. Soluble interleukin-2 receptor in sera of patients with pulmonary tuberculosis. Chest. 1991 Feb;99(2):310-4. PubMed PMID: 1989787. [6] Ito M, Kojiro N, Shirasaka T, Moriwaki Y, Tachibana I, Kokubu T. Elevated levels of soluble interleukin-2 receptors in tuberculous pleural effusions. Chest. 1990 May;97(5):1141-3. PubMed PMID: 2331910. [7] Shitrit D, Izbicki G, Bar-Gil Shitrit A, Raz M, Sulkes J, Kramer MR. Role of soluble interleukin-2 receptor levels in patients with latent tuberculosis. Lung. 2006 Jan-Feb;184(1):21-4. PubMed PMID: 16598648. [8] Tural Önür S, Sökücü SN, Dalar L, Seyhan EC, Akbaş A, Altin S. Are soluble IL-2 receptor and IL-12p40 levels useful markers for diagnosis of tuberculous pleurisy? Infect Dis (Lond). 2015 Mar;47(3):150-5. doi: 10.3109/00365548.2014.975278. Epub 2014 Dec 31. PubMed PMID: 25549699.