Toute l'actualité sur les innovations thérapeutiques


Télécharger en PDF

Publié le : 17 décembre 2021

Métabolisme

Pr Pierre-Jean GUILLAUSSEAU
Département de Médecine Interne Hôpital Lariboisière 75010 Paris et Université de Paris Sorbonne

 

Résumé. Le tirzepatide est un nouvel antidiabétique hebdomadaire injectable par voie sous-cutanée (SC), double agoniste des récepteurs du GLP-1 et du GIP, développé pour compléter les actions métabolique exercées via le récepteur du GLP-1. Le but était aussi de réduire les effets secondaires digestifs des analogues retard du GLP-1, particulièrement utiles dans la prise en charge du diabète de type 2 (DT2)  puisqu’ils réduisent non seulement l’hyperglycémie chronique et le poids de manière efficace, mais aussi le risque de complications cardiaques et vasculaires qui font la gravité du DT2. L’analyse des résultats des essais de phase 2 et 3 (5 essais de phase 3 publiés à ce jour, avec des résultats concordants) montre que le traitement par tirzepatide entraîne, comparé au placebo, une réduction en moyenne de l’HbA1c à 40 semaines de près de 2% (-1.94%). Cet effet est dose-dépendant, avec une réduction moyenne de l’HbA1c  vs. placebo comprise entre -1,8% et 2,1% pour des doses de 5 à 15 mg. La réduction de la glycémie à jeun est en moyenne de -0,54 g/L, celle du  poids à moyen et long termes (26 et 40 semaines) de -8.5 kg. Des résultats favorables ont été observés sur les marqueurs de la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) et sur les paramètres lipidiques athérogènes du sérum. La tolérance du tirzepatide est acceptable, comparable à celle des analogues retard du GLP-1 :  3% des patients inclus dans les différents essais ont présenté une hypoglycémie, 4% des effets secondaires sérieux, avec 7% d’arrêts du traitement.

Ces résultats sont prometteurs. Néanmoins les résultats d’études à plus long terme sont nécessaires, ainsi que les données sur les effets vis-à-vis des complications cardiaques et vasculaires et de la mortalité, encore en attente.

 

Le tirzepatide est le premier anti-diabétique injectable qui possède une fonction double, agoniste à la fois du récepteur du GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) et de celui du GIP (Gastric-inhibitory peptide) (1). Ce peptide linéaire synthétique a été développé pour aouter aux effets métaboliques du GLP-1 sur l’insulino-sécrétion et le métabolisme glucidique et le contrôle de l’appétit des propriétés supplémentaires sur l’insulino-sensibilité, les fonctions du tissu adipeux et le profil lipidique (2,3). Le but était aussi de réduire les effets secondaires des analogues retard du GLP-1. Ces effets secondaires digestifs peuvent rendre impossible chez certains patients toute augmentation de dose, voire en imposer l’arrêt (4). L’enjeu est important, car les analogues-retard du GLP-1 sont les médicaments injectables de première ligne dans le traitement du diabète de type 2 (DT2), en raison de leur efficacité à réduire non seulement l’hyperglycémie chronique et l’excès pondéral (présent dans 90% des cas) mais aussi à prévenir le risque des complications qui constituent le problème majeur et réduisent l’espérance de vie des patients atteints du DT2, les complications cardiaques et vasculaires (5).

Le tirzepatide se lie à l’albumine, et possède une durée de demi-vie longue (5 jours), ce qui en permet une administration hebdomadaire. Son affinité de liaison au récepteur du GIP est comparable à celle du GIP natif, son affinité au récepteur du GLP-1 5 fois plus faible que celle du GLP-1 natif (6). Etudié par la méthode du HOMA (Homeostatis model assessment), le tirzepatide, comparé au placebo et au dulaglutide, agoniste sélectif des récepteurs du GLP-1, améliore chez les patients atteints de DT2 à la fois les marqueurs de la fonction β-insulaire et les marqueurs d’insulino-sensibilité (7). Réduisant l’insulino-résistance, le tirzepatide réduit la demande métabolique d’insulinosécrétion, ce qui diminue le stress exercé sur les cellules β-insulaires par l’hyperglycémie chronique et la lipotoxicité (8-10).   Ces effets pourraient potentiellement prévenir la détérioration progressive de l’insulino-sécrétion avec le temps qui caractérise le DT2 11).

L’efficacité et la sécurité d’emploi du tirzepatide ont fait l’objet de différents essais, dont sept essais de phase 3 à long terme (40 semaines et plus) sous le commun vocable des essais  SRPASS (12).

 

Essai de FRIAS et al 2018 (13)

 Cet essai de phase 2 d’une durée de 26 semaines, randomisé en double insu contre placebo, a été mené chez 316 patients (dont 47% de femmes) atteints de DT2, avec en moyenne à l’inclusion un âge de 57 ans, un indice de masse corporelle (IMC) 32,6 kg/m2, une durée connue de diabète de 9 ans et une HbA1c  de 8,1% (13). Les patients ont été randomisés en 6 groupes, selon un ratio (1:1:1:1:1:1), 4 groupes recevant respectivement une dose hebdomadaire de 1, 5, 10 et 15 mg de tirzepatide, un groupe une injection hebdomadaire de dulaglutide, analogue sélectif du récepteur du GLP-1 et un groupe placebo. Au terme des 26 semaines, la réduction (en valeur absolue) de HbA1c chez les patients traités par tirzepatide était dose-dépendante : -1,06% avec 1 mg, -1,73% ave 5 mg, -1,89% avec 10 mg et -1,94% avec 15 mg (par comparaison -0,06% avec le placebo). Les différences de réduction de HbA1c  vs. placebo étaient de -1,00% pour 1 mg, de -1,67% pour 5 mg, de-1·83% pour 10 mg et de -1,89% pour 15 mg. En comparaison au dulaglutide, les différences de réduction HbA1c  étaient de 0,15%,  -0,52%, -0,67% et de  -0,73% pour des doses de 1, 5, 10 et 15 mg de tirzepatide, respectivement. A 26 semaines, 33 à 90% des patients traités par tirzepatide atteignaient l’objectif d’une HbA1c  <7%  (vs.52% avec le dulaglutide et 12% sous placebo), 15 à 82% des patients traités par tirzepatide atteignant une HbA1c  ≤6,5% (vs. 39% avec le dulaglutide et 2% sous placebo). La réduction de la glycémie à jeun sous tirzepatide était comprise entre -0·4 à -3·4 mmol/L (vs. 0·9 mmol/L sous placebo et -1·2 mmol/L avec le  dulaglutide). Une perte de -0·9 à  -11·3 kg était observée avec le tirzepatide  (vs. -0·4 kg sous placebo et  -2·7 kg avec le dulaglutide). Les effets secondaires observés sous tirzepatide étaient légers à modérés et transitoires, et consistaient en des troubles gastro-intestinaux doses-dépendants 32,1% pour 1 mg, 32,7% pour 5 mg, 51,0% pour 10 mg et 66,0% avec 15 mg (vs. 42,6% pour le dulaglutide et 9,8% sous placebo). Une diminution de l’appétit était le deuxième effet secondaire par ordre de fréquence, comprise entre 3,8% et 18,9% des cas selon la dose de tirzepatide (vs. 5,6% pour le  dulaglutide et  2,0% sous placebo). Aucune hypoglycémie sévère n’a été notée.

 

Essai de FRIAS et al 2020 (14)

Cet essai de phase 2 d’une durée de 12 semaines, randomisé en double insu contre placebo, a été mené pour comparer 3 schémas d’escalade des doses du tirzepatide vs. placebo, chez 111 patients atteints de DT2, en moyenne âgés de 57,4 ans, une HbA1c de 8,4 et un IMC de 31,9 kg/m2 (14). Les patients ont été randomisés en 4 groupes, selon un ratio (1:1:1:1), 85 répartis en 3 groupes recevant 1 injection SC de tirzepatide par semaine selon 3 schémas d’escalade de doses différents et le 4ème groupe un placebo (n=26).  Ces schémas étaient les suivants: dose finale 12 mg (n=29) (4 mg les semaines 0 à 3, 8 mg les semaines 4 à 7, 12 mg les semaines 8 à 11), dose finale 15 mg-1 (n=28) (2,5 mg les semaines 0 et 1, 5 mg les semaines 2 et 3,  10 mg les semaines 4 et 7, 15 mg les semaines 8 à 11) et 15 mg-2 (n=28 (2,5 mg les semaines 0 à 3, 7,5 mg les semaines 4 à 7 et 15 mg les semaines 8 à 11) ; Au terme des 8 semaines, la baise de l’HbA1c était plus importante chez les patients traités par tirzepatide vs. placebo (+0,2%) :  groupe tirzepatide 12 mg, -1,7%, groupe tirzepatide 15 mg-1 -2,0%, et groupe tirzepatide 15 mg-2 -1,8%. L’incidence des nausées était de 7,7%, dans le groupe placebo, de 24,1% dans le groupe tirzepatide 12 mg, 39,3% dans le groupe tirzepatide 15 mg-1 et 35,7%. dans le groupe tirzepatide 15 mg-2, avec 3 arrêts de traitement,( groupes placebo, 12 mg et 15 mg-1).

 

Effets du tirzepatide sur les bio-marqueurs de la stéato-hépatite non alcoolique NASH (15)

Afin de déterminer les effets du tirzepatide sur les bio-marqueurs de la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) et de la fibrose hépatique, complications graves de l’obésité et du DT2,  les bio-marqueurs de celles-ci ont été étudiés chez des patients atteints de DT2 randomisés en 6 groupes, tirzepatide SC hebdomadaire à différentes doses (1, 5, 10 ou 15 mg), dulaglutide SC hebdomadaire (1,5 mg), et placebo pour un essai de 26 semaines (15). Au terme de l’essai, une diminution significative par rapport à l’inclusion (P<0,05) a été observée pour les transaminases SGOT (dans tous les groupes) et SGPT (tous les groupes sauf tirzepatide à la dose de 10 mg), pour la kératine-18 (tirzepatide aux doses de 5, 10, 15 mg) et le pro-collagène III (tirzepatide dose de 15 mg). Une diminution pour le tirzepatide vs. placebo a été pour la kératine-18 (dose de 10 mg) et le pro-collagène III (groupe 15 mg), et vs. dulaglutide pour les SGPT (tirzepatide 10 et 15 mg). Une augmentation significative de l’adiponectine est observée avec le tirzepatide comparé au placebo (doses de 10 et 15 mg).

 

Effets du tirzepatide sur les lipoprotéines athérogènes (16)

Dans le but de déterminer les effets du tirzepatide sur les lipoprotéines sériques athérogènes, le profil des lipoprotéines du sérum, les apolipoprotéines (apo) A-I, B et C-III ainsi que la lipoprotéine lipase (LPL) ont été dosés chez des patients atteints de DT2 randomisés en 6 groupes, tirzepatide SC hebdomadaire à différentes doses (1, 5, 10 ou 15 mg), dulaglutide SC hebdomadaire (1,5 mg), et placebo, pour un essai d’une durée de 26 semaines (16). Au terme de l’essai, une réduction dose-dépendante des concentrations des apo B et CIII ainsi qu’une augmentation de la LPL ont été observées chez les patients traités par tirzepatide par comparaison au placebo. Les lipoprotéines VLDL, LDL et LPIR étaient réduites chez les patients traités par tirzepatide aux doses de 10 et 15 mg vs. dulaglutide et placebo. Le dulaglutide entraîne aussi une diminution des concentrations en apo B et C-III, sans effet sur la LPL.

 

ESSAIS SURPASS

Essai SURPASS‐1 (17)

L’essai SURPASS‐1 (A Study of Tirzepatide [LY3298176] in Participants With Type 2 Diabetes Not Controlled With Diet and Exercise Alone) avait pour but d’évaluer l’efficacité et la tolérance de 3 dosages du tirzepatide en monothérapie (17). Cet essai randomisé en double insu contre placebo d’une durée de 40 semaines a été mené dans 52 centres (USA, Mexique, Japon, Inde) chez 478 patients atteints de DT2 (dont 231 femmes),  qui avaient en moyenne à l’inclusion une HbA1c  de 7,9%, un âge de 54,1 ± 11,9 ans, une durée connue du diabète de 4,7 ans et un IMC de 31,9 kg/m2. Les patients ont été randomisés en 4 groupes, trois groupes de 121 patients recevant respectivement une dose hebdomadaire de 5, 10 et 15 mg de tirzepatide et 115 patients un placebo. Au terme de l’essai, la diminution de l’HbA1c moyenne par rapport à l’inclusion était de 1,87% dans le groupe tirzepatide 5 mg, de 1,89% dans le groupe 10 mg et de 2,07% dans le groupe 15 mg, avec une stabilité de l’HbA1c moyenne (+ 0,04%) dans le groupe placebo. Les différences de l’HbA1c comparées au placebo étaient de -1,91% dans le groupe tirzepatide 5 mg, de-1,93% dans le groupe 10 mg et de -2,11% dans le groupe 15 mg (P<0,0001 pour les 3 comparaisons). Dans le groupe des patients traités par tirzepatide, 92% des participants avaient atteint l’objectif d’une HbA1c inférieure à 7,0% (vs. 19% des patients du groupe placebo) et 52% (vs. 1% du groupe placebo) une HbA1c inférieure à 5,7%.  Le traitement par tirzepatide était associée à une perte de poids dose-dépendante comprise entre 7,0 et 9,5 kg (entre 6,3 et 8,8 kg après ajustement aux résultats du groupe placebo). Les effets secondaires observés étaient légers à modérés et transitoires, et consistaient en des troubles gastro-intestinaux : nausées (12 à 18% selon la dose vs. 6% dans le groupe placebo), diarrhée (12 à 14% vs. 8%) et vomissements (2 à 6% vs. 2%). Aucune hypoglycémie cliniquement significative (glycémie < 0,54 g/l) ou sévère n’a été observée chez les patients traités par tirzepatide. Un décès a été observé dans le groupe placebo.

 

Essai SURPASS‐2 (18)

Dans l’essai SURPASS‐2 (A Study of Tirzepatide [LY3298176] vs. Semaglutide Once Weekly as Add‐on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes), le tirzepatide aux trois mêmes doses hebdomadaires (5, 10 et 15 mg/semaine) a  été comparé au semaglutide à la dose de  mg/semaine (18). Dans cette étude en ouvert d’une durée de 40 semaines, ont été inclus 1879 1patients, répartis en 4 groupes selon un ratio 1:1:1:1,  tirzepatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg ou semaglutide, avec en moyenne à l’inclusion une HbA1c de 8,28%, un âge de 56,6 ans et un poids de 93,7 kg.  Au terme de l’essai, la diminution de l’HbA1c moyenne par rapport à l’inclusion était de 1,87% dans le groupe tirzepatide 5 mg, de 1,89% dans le groupe 10 mg, de 2,07% dans le groupe 15 mg et de 1,86% dans le groupe semaglutide. Les différences de l’HbA1c des patients traités par tirzepatide avec celles des patients traités par semaglutide étaient de -0,1% dans le groupe tirzepatide 5 mg, de -0,39% dans le groupe 10 mg et de -0,45% dans le groupe 15 mg (P<0,0001 pour les 3 comparaisons). Le traitement par tirzepatide comparé au semaglutide était associé à une perte de poids plus importante et dose-dépendante, avec des différences selon la dose respectivement de −1,9 kg, −3,6 kg et −5,5 kg (P<0,001 pour les 3 comparaisons).  Les effets secondaires observés étaient du même ordre que dans l’essai SURPASS-1 : nausées (17 à 22% vs. 18% dans le groupe semaglutide), diarrhée (13 à 16% vs. 12%) et vomissements (6 à 10% vs. 8%). Des hypoglycémies cliniquement significatives (glycémie < 0,54 g/l) ont été observées chez 0,6% des patients du groupe tirzepatide 5mg, 0,2% du groupe 10mg, 1,7% du groupe 15mg et 0,4% du groupe semaglutide. Des effets indésirables sérieux ont été rapportés 5 à 7% des patients traités par tirzepatide et chez 3% des patients traités par semaglutide.

 

Essai SURPASS‐3 (19)

Dans l’essai SURPASS‐3 (A Study of Tirzepatide [LY3298176] vs. Insulin Degludec in Participants With Type 2 Diabetes), essai multicentrique (122 centres) randomisé en ouvert d’une durée de 52 semaines, le tirzepatide aux doses de 5, 10 15 mg/semaine a été comparé l’insuline degludec (une injection par jour) chez des patients atteints de DT2 en déséquilibre glycémique en dépit d’un traitement stable par metformine associé ou non à un inhibiteur des SGLT2 (19). Les patients avaient à l’inclusion une HbA1c comprise entre 7,0 et 10,5% et un IMC d’au moins 25 kg/m2. Les participants ont été randomisés en 4 groupes de 360 patients selon un ratio 1:1:1:1, tirzepatide 5, 10 ou 15 mg/semaine ou insuline degludec. Le tirzepatide a été donné à la dose initiale de 2,5 mg, avec une augmentation de 2,5 mg toutes les 4 semaines jusqu’à l’atteinte de la dose maximale fixée.  L’insuline degludec a été donnée à la dose initiale de 10 UI/jour et a été titrée une fois par semaine pour l’obtention d’une glycémie capillaire à jeun inférieure à 0,90 g/l, selon un algorithme pré-défini. Au terme des 52 semaines de l’essai, partant d’une HbA1c moyenne de 8,17%  à l’inclusion, la réduction moyenne de l’HbA1c était respectivement de 1,93%, 2,20% et 2,37% dans les groupes tirzepatide 5, 10 et 15 mg et de 1,34% dans le groupe insuline degludec. La différence de l’HbA1c vs. insuline degludec était comprise selon la dose entre  – 0,59% et -1,04% en faveur du tirzepatide (P<0,0001 pour les 3 doses de tirzepatide). Dans les 3 groupes de patients traités par tirzepatide, 82 à 93% des participants avaient atteint l’objectif d’une HbA1c inférieure à 7,0% (vs. 61% des patients du groupe insuline degludec (P<0,0001) Dans les groupes tirzepatide 5, 10 et 15 mg/semaine, la perte de poids moyenne était respectivement de 7,5, 10,7 et 12,9 kg, avec une prise moyenne de poids de 2,9 kg dans le groupe degludec. Des hypoglycémies (<0,54 g/l ou sévère) ont été rapportées chez 5 (1%), 4 (1%) et 8 (2%) des patients des groupes tirzepatide 5, 10 et 15 mg respectivement vs. 26 (7%) dans le groupe insuline degludec. En revanche, une incidence plus élevée des effets secondaires gastro-intestinaux, nausées (12 à 24%), diarrhée (15 à 17%), perte d’appétit (6 à 12%) et  vomissements (6 à 10%) a été rapportée chez les patients traités par tirzepatide que chez les patients traités par insuline degludec (respectivement 2%, 4%, 1% et 1%°), et les arrêts de traitement liés à un effet secondaire ont été plus fréquents chez les patients traités par tirzepatide que par insuline degludec.

 

Essai SURPASS‐4 (20)

Dans l’essai multicentrique international SURPASS‐4 (A Study of Tirzepatide [LY3298176] Once a Week vs. Insulin Glargine Once a Day in Participants With Type 2 Diabetes and Increased Cardiovascular Risk), essai randomisé en ouvert d’une durée de 52 semaines minimum (l’essai pouvant se poursuivre pendant 104 semaines,) ont été inclus 2002 patients atteints de DT2 (20). Ces patients avaient un haut risque cardiovasculaire, une HbA1c comprise entre 7,5 et 10,5%, un IMC ≥25 kg/m2 et étaient traités par metformine ± inhibiteur du SGLT2. Les participants ont été randomisés en 4 groupes selon un ratio 1:1:1:3, 3 groupes tirzepatide en injection SC hebdomadaire avec 3 dosages (5 mg, n=329, 10 mg, n=328 ou 15 mg, n=338) et un groupe traité par une injection SC quotidienne d’insuline glargine (100 U/mL), titrée pour atteindre un objectif glycémique à jeun inférieur à 1g/L (n=500).  Au terme des 52 semaines, la diminution moyenne de l’HbA1c était de -2,43% à la dose de 10 mg de tirzepatide et de -2,58% à dose de 15 mg vs. -1,44% avec l’insuline glargine, avec une différence multi-ajustée vs. insuline glargine de -0,99%  avec le tirzepatide à la dose de 10 mg et de -1,14% à la dose de 15 mg, (non-infériorité au seuil de 0,3% atteinte pour les 2 doses). Les troubles gastro-intestinaux, légers à modérés et observés durant la phase d’ajustement des doses, étaient plus fréquents chez les patients traités par tirzepatide que par insuline glargine: nausées (12 et 23% vs. 2%), diarrhée (13 et 22% vs. 4%), diminution de l’appétit (9 et 11% vs. <1%) et vomissements (5 et 9% vs. 2%). En revanche, des hypoglycémies (<0,54 g/l ou sévère) ont été rapportées plus souvent chez les patients traités par insuline glargine : 19% vs.  6 et 9%  des patients des groupes tirzepatide 10 et 15 mg, particulièrement  chez les patients ne recevant pas de sulphonylurées en association avec le tirzepatide (tirzepatide 1 et 3% vs. glargine 16%). Durant l’étude, des événements cardiovasculaires (critère composite MACE-4 comportant décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux, hospitalisations pour angor instable) survinrent chez 109 participants, sans augmentation chez les patients traités par tirzepatide comparés aux patients traités par l’insuline glargine (HR 0,74, IC à 95% 0,51-1,08) avec de même un risque de décès non différent : tirzepatide n=25 (3%) vs. glargine n=35  (4%).

 

Essai SURPASS‐5 (Abstract, 21)

L’essai SURPASS‐5 (A Study of Tirzepatide [LY3298176] Once a Week vs. Placebo in Participants With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Insulin Glargine With or Without Metformin), d’une durée de 40 semaines, a étudié les effets du tirzepatide (5, 10 et 15 mg) chez des patients atteints de DT2 traités par insuline glargine ± metformine par comparaison à insuline glargine ± metformine + placebo (21). L’association insuline glargine + tirzepatide à la dose de 15 mg/semaine a entraîné une réduction moyenne de l’HbA1c de 2,59%, plus importante que celle observée avec insuline glargine + placebo, avec en moyenne une perte de poids de 10,9 kg avec l’association tirzepatide + insuline glargine vs. une prise de poids de 1,7 kg avec l’insuline glargine + placebo. Les doses d’insuline avec l’association tirzepatide + insuline glargine diminuèrent, contrastant avec une augmentation de 75% dans le groupe insuline glargine + placebo.

 

Essais SURPASS COMBO ET MONO

Les résultats de deux essais supplémentaires (1) sont encore en attente.

Dans l’essai SURPASS‐AP‐Combo (A Study of Tirzepatide [LY3298176] in Participants With Type 2 Diabetes on Metformin With or Without Sulfonylurea) a pour but de comparer le tirzepatide à l’insuline glargine chez patients atteints de DT2 traités pat metformine ± sulphonylurée. La fin de l’essai est attendue pour mars 2022.

Dans SURPASS J‐mono (A Study of Tirzepatide [LY3298176] Compared to Dulaglutide in Participants With Type 2 Diabetes), menée au Japon, le tirzepatide est comparé au dulaglutide. Cet essai vient d’être terminé.

 

META-ANALYSE DES ESSAIS REALISES AVEC LE TIRZEPATIDE (22)

Cette méta-analyse inclut les données de  quatre essais de phases 2 et 4  randomisés et contrôlés (13,14,18,19) comportant un total de 2783 patients, 1934 (69,4%) qui avaient reçu un traitement par tirzepatide aux doses de 5 mg (n = 646), 10 mg (n = 641) et 15 mg (n = 647) et qui ont été comparés à des patients recevant un placebo (n = 192) ou un agoniste sélectif du récepteur GLP-1 (n = 523). L’analyse poolée des résultats indique que le traitement par tirzepatide entraîne, comparé au placebo,  une réduction en moyenne de près de 2% de l’HbA1c (-1.94%, IC à 95% -2.02 à -1.87). L’effet est dose-dépendant, avec des différences moyennes de réduction de l’HbA1c entre tirzepatide et placebo respectivement de -1,79% pour une dose hebdomadaire de 5 mg, de -1,96%  pour 10 mg et -de 2,09% pour 15 mg. La réduction de la glycémie à jeun (en moyenne -0,54 g/L, IC à 95% -0,62 à -0,47) dépend elle aussi de la dose de tirzepatide, respectivement -0,43 g/L, -0,52 g/L et -0,61 g/L pour des doses hebdomadaires de 5, 10 et 15 mg. La perte moyenne de poids pour l’ensemble des doses de tirzepatide par rapport au groupe placebo était de  -8.47 kg (IC à 95% -9.66 à -7.27), elle aussi dépendante de la dose, en moyenne -7 kg pour 5 mg/semaine, mais avec des résultats quasi identiques pour les doses de 10 et 15 mg, – 8,64 kg et -8,67 kg.

La réduction de l’HbA1c observée à 12 semaines se maintenait à 26 et 40 semaines, en moyenne respectivement -1,93, -1,94 et -1,96, dans les essais à long terme. En termes de sécurité d’emploi, 3% des patients ont présenté une hypoglycémie, 4% (IC à 95%: 2 à 6) ont présenté des effets secondaires sérieux et 7% (IC à 95%: 5 à 8) ont arrêté le traitement.

 

En conclusion les résultats des études de phase 2 et de phase 3 menées dans le DT2 avec le tirzepatide, agoniste double des récepteurs du GLP-1 et du GIP sont prometteurs en termes d’amélioration métabolique et pondérale. La tolérance gastro-intestinale est proche de celle des analogues retard du GLP-1. Néanmoins les résultats d’études à plus long terme sont nécessaires, ainsi que des données sur les effets du tirzepatide vis-à-vis des complications cardiaques et vasculaires et de la mortalité encore en attente.

 

Références.

  1. Papachristou S, Popovic DS, Papanas N. The new dual gastric inhibitory peptide/glucagon-like peptide 1 agonist tirzepatide in type 2 diabetes: Is the future bright? Diabetes Metab Res Rev 2021 Oct 9: e350 ( Epub ahead of print)
  2. Tschöp MH, DiMarchi R. Single‐molecule combinatorial therapeutics for treating obesity and diabetes. Diabetes 2017; 66: 1766‐9
  3. Sloop KW, Briere DA, Emmerson PJ, et al. Beyond glucagon‐ like peptide‐1: is G protein coupled receptor polypharmacology the path forward to treating metabolic diseases? ACS Pharmacol Transl Sci 2018; 1: 3‐11
  4. Lean ME, Carraro R, Finer N, et al. Tolerability of nausea and vomiting and associations with weight loss in a randomized trial of liraglutide in obese, non‐diabetic adults. Int J Obes 2014; 38: 689‐97
  5. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes‐2021. Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S111‐24.
  6. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab 2018; 18: 3-14
  7. Thomas MK, Nikooienejad A, Bray R, et al. Dual GIP and GLP-1 Receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab.2021; 106: 388-96
  8. Purrello F, Rabuazzo AM. Metabolic factors that affect b-cell function and survival. Diab Nutr Metab 2000; 13: 84-91
  9. Rossetti L, Giaccari A, De Fronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care 1990; 13 : 610-30
  10. Unger R. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM: genetic and clinical implications. Diabetes; 1995: 863-70
  11. UK Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995 ; 44 : 1249-58
  12. Min T, Bain SC. The role of tirzepatide, dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in the management of type 2 diabetes: The SURPASS clinical trials. Diabetes Ther 2021; 12: 143-57
  13. Frias JP, Nauck M, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: A randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet2018; 392: 2180-93
  14. Frias JP, Nauck M, Van J, et al. Efficacy and tolerability of tirzepatide, a dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate different dose-escalation regimens. Diabetes Obes Metab 2020; 22: 938-46
  15. Hartman ML, Sanyal AJ, Loomba R et al. Effects of novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2020; 43: 1352-5
  16. Wilson JM, Nikooienejad A, Robins DA, et al. The dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist, tirzepatide, improves lipoprotein biomarkers associated with insulin resistance and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2020; 22: 2451-9
  17. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP‐1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS‐1): a double‐blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 143‐55
  18. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385: 503‐15
  19. Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 583-98
  20. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021 Oct 18: S0140-6736 (21) 02188-7 (Epub ahead of print)
  21. Dahl D, Onishi Y, Norwood P, et al. Tirzepatide, a dual GIP/GLP‐1 receptor agonist, is effective and safe when added to basal insulin for treatment of type 2 diabetes (SURPASS‐5). Diabetes 2021; 70 (suppl 1): 80‐LB
  22. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacy and safety of tirzepatide in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized phase II/III trials. Pharmaceuticals (Basel) 2021; 14: 991. doi: 10.3390/ph14100991