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Publié le : 11 juin 2020

Actualité scientifique

Analyse commentée réalisée par Pr Pierre-Jean Guillausseau

Le diabète, le plus souvent de type 2, mais aussi de type 1, est un facteur de risque des formes sévères de la COVID-19 et de décès ainsi que l’indiquent de multiples études. L’obésité et l’âge, avec des complications micro- et macrovasculaires fréquentes (45% des cas) sont en partie en cause. Des données convergentes indiquent que le déséquilibre glycémique est de mauvais pronostic. La recherche d’un équilibre strict et la prévention des complications métaboliques aiguës (acido-cétose, acidose lactique) sont indispensables. L’intensification du traitement avec une insulinothérapie intensive et une surveillance permanente de la glycémie doivent être mises en place dans les formes sévères.

Au cours des deux décennies qui viennent de s’écouler sont survenues deux épidémies d’infections respiratoires sévèresdues à des coronavirus, le SRAS (Syndrome respiratoire aigu sévère) en 2002 et le MERS (Syndrome respiratoire du Moyen-Orient) en 2012 (1). Le SRAS a été responsable de plus de 8000 cas et de 916 décès, principalement en Asie, le MERS de plus de 2000 cas, et de 574 décès, surtout en Arabie Saoudite (2,3). Une association entre affections cardiovasculaires métaboliques et SRAS et MERS a été rapportée (4-6), et l’analyse systématique de 637 cas de MERS a montré que près de 50% des patients présentaient un diabète et une HTA, avec une cardiopathie chez 30% d’entre eux (6). De même, le diabète était un facteur de risque indépendant de morbi-mortalité chez les patients atteints de SRAS (4).

Cette revue va s’attacher à répondre à plusieurs questions concernant l’association de la COVID-19 et du diabète : prévalence de l’association, gravité particulière en termes de morbi-mortalité, rôle de l’hyperglycémie, mécanismes potentiels d’un sur-risque, impératifs thérapeutiques enfin.

 

Quelle est la prévalence du diabète chez les patients atteints de COVID-19 ?

Des prévalences du diabète, essentiellement de type 2 (DT2) comprises entre 5% et 25% sont rapportées dans la littérature chez les patients atteints de COVID-19. Une première étude parue dès février 2020 (7), analysant 41 patients atteints de COVID-19 hospitalisés à Wuhan indique qu’untiers d’entre eux (32%) avaient des co-morbidités, diabète (20%), HTA (15%) et affections cardiovasculaires (15%). Une étude parue un mois plus tard et portant sur 193 patients atteints de COVID-19 sévère hospitalisés à Wuhan (8) relevait 48 cas de diabète (24,9%).  Des prévalences plus faibles ont ensuite été rapportées, dans des études au recrutement « plus large » quant à la sévérité du COVID-19. Guan et al(9), colligeant les données de 1099 patients atteints de COVID-19 issus de 552 hôpitaux notent ainsi une prévalence du diabète de 7%. La méta-analyse de six études chinoises incluant 1527 patients atteints de COVID-19 montre une prévalence de 9,7% de diabète, 17,1% d’HTA et de 16,4% de maladies cardiovasculaires (10). Une autre méta-analyse incluant 44672 patients chinois atteints de COVID-19 conclut à une prévalence du diabète de 5,3% (11). En Italie, parmi les 146 patients hospitalisés pour COVID-19 à Padoue, 8,9% avaient un diabète, prévalence proche de celle observée (11%) en Lombardie pour la même tranche d’âge (55-75 ans) (12). Une prévalence du diabète du même ordre que la précédente, 9,9%, est rapportée au Royaume-Uni dans l’étude OpenSAFELY (13). Cette étude est particulièrement intéressante car menée cette fois en population générale à partir des données de 17425 patients atteints de COVID-19 (avec 5683 décès attribués à la maladie),issues des 17 millions de dossiers électroniques du NHS. Aux Etats-Unis, la prévalence du diabète était de 10,9% (14) chez 7162 patients dont les données étaient enregistrées par les CDC (Centers for Disease Control and Prevention), ces données prenant en compte comme l’étude britannique des patients atteints de formes de sévérité variable. En France, Cariou et al(15) ont colligé, dans une étude multicentrique, les données de 1317 patients atteints de diabète et hospitalisés pour COVID-19 dans68 hôpitaux. Ces patients, qui présentaient en majorité un DT2, (le DT1 ne représentant que 3% des cas), étaient âgés en moyenne de 70 ans, 65% étaient des hommes. Ces patients étaient représentatifs des patients français atteints de DT2 qui ont, comme rapporté par l’étude ENTRED, un âge moyen de 65 ans, 55% des patients ayant 65 ans ou plus (16). Un diabète avait été découvert lors de l’hospitalisation dans 4% des cas. Des complications micro- et macrovasculaires étaient présentes respectivement chez 47% et 41% d’entre eux. Au cours des 7 jours suivant l’hospitalisation, le risque d’intubation pour ventilation artificielle était de 20,3%, de décès de 10,6% et 18% des patients avaient regagné leur domicile. Les facteurs de risque de survenue d’une forme sévère de la COVID-19 étaient les mêmes que chez les non-diabétiques (âge, excès pondéral et obésité). Aucun traitement du diabète, insuline, analogues du GLP-1 ou antidiabétiques oraux n’était associé à une augmentation du risque de survenue d’une forme sévère de la COVID-19.

 

Le diabète est un facteur associé aux formes sévères de la COVID-19et au risque de décès

Dans l’étude de Guan (9), le diabète est trois fois plus fréquent dans les formes sévères (16,2%) que dans les formes non-sévères (5,7%). De même, dans l’étude rétrospective de Zhou et al(17), un diabète est observé chez 14% des survivants de la COVID-19 contre 31% chez les patients décédés de la maladie. Dans la méta-analyse de Li (10), la prévalence du diabète est deux fois plus élevée chez les patients hospitalisés en Unité de Soins Intensifs (USI). La méta-analyse de Chen et al (18), qui incluait 9 études comportant 1936 patients atteints de COVID-19 met en évidence une relation significative entre la sévérité de la maladie et l’hypertension (OR=2,3 ; IC à 95% 1,76-3,00, P<0,01), le diabète (OR=2,67 ; IC 1,91-3,74,P<0,01), et l’insuffisance coronaire (OR=2,85; IC 1,68-4,84, P<0,01). Dans la méta-analyse de Kumar et al.(19) qui portait sur 33 études et totalisait 16003 patients atteints de COVID-19, le diabète avait une prévalence de 11,2% et était associé à une augmentation de la fréquence de survenue de formes sévères, définies par insuffisance respiratoire aiguë, nécessité d’hospitalisation en USI, et ventilation invasive (OR 2,75 ; IC 2,09-3,12, P<0,01) et à une mortalité plus élevée (OR 1,90; IC à 95% 1,37-2,64, P<0,01). Dans l’étude du CDC aux Etats-Unis (14) si la prévalence du diabète est de 10,9%, elle se décline en 6% chez les patients non-hospitalisés, 24% en cas d’hospitalisation hors USI et 32% en USI. Dans l’étude de Yan et al(8), les diabétiques atteints de COVID-19 sévère étaient plus âgés et avaient davantage de co-morbidités (HTA, affections cardio- ou cérébrovasculaires) que les non-diabétiques, mais le risque de décès restait plus important chez les diabétiques après ajustement pour ces co-morbidités.Dans l’étude rétrospective multicentrique de Zhu et al(20), qui portait sur 7337 patients atteints de COVID-19 symptomatiques confirmés par PCR, la mortalité chez les 952 patients atteints d’un DT2 était plus élevée que chez les non-diabétiques, respectivement 7,8% vs2,7 % (HR ajusté 1,49).

Une toute récente analyse britannique en population (21) a étudié le risque de décès lié au COVID-19 chez les patients hospitalisés du 1ermars au 11 mai à partir des dossiers de 61 414 470 patients, dont 263 830 étaient atteints de DT1 (0,4%) et 2 864 670 de DT2 (4,7%), le diabète étant précédemment connu. Parmi les 23 804 décès liés à la COVID-19, un tiers concernait des diabétiques, 7 466 (31,4%) atteints de DT2 et 365 (1,5%) de DT1. Pendant les 72 jours de l’étude, le taux de mortalité était plus élevé chez les patients atteints de DT1 (260,6/100 000 ; IC à 95% 254,7-266,6), et de DT2 (138,3/100 000 ; IC 124,5-153,3) par comparaison à celui des non-diabétiques (38,8/100 000 ; IC 38,3-39,3), après ajustement pour l’âge, le sexe, la précarité, l’origine ethnique et la région. Le risque de décès à l’hôpital restait chez les patients atteints de DT1 trois fois et demie plus élevé et chez les patients atteints de DT2 deux fois plus élevé que celui des non-diabétiques après ajustement pour les antécédents d’hospitalisation pour insuffisance coronaire, AVC et insuffisance cardiaque.

En conclusion, le risque de développer une forme sévère de la COVID-19 est multiplié en cas de diabète par un facteur de 2 à 3,5, avec un risque de décès en moyenne doublé.

 

Rôle péjoratif de l’hyperglycémie et de l’obésité

Le rôle péjoratif du déséquilibre glycémique est mis en évidence par les résultats concordants de quatre études.

Dans l’étude britannique OpenSAFELY (13), les patients atteints de DT2 en déséquilibre glycémique (HbA1c≥ 7,5%) comparés aux patients bien équilibrés (HbA1c<7,5%) avaient un risque plus élevé de décès ajusté pour l’âge (2,02 ; IC à 95% 1,89-2,16 vs. 1,50 ; IC 1,40-1,60) et pour l’ensemble des facteurs (3,61 ; IC 3,34-3,90 vs.2,36 ; IC 2,18-2,56).  L’obésité, déjà signalée dans d’autres études (22-24) était également associée à un sur-risque de décès ajusté pour l’âge, de 2,01 (IC 1,82-2,21) pour un IMC compris entre 35 à 39,9 kg/m2et de 2,97 (2,62-3,38) pour un IMC supérieur à 40 kg/m2.

Dans l’étude de Zhu et al. citée plus haut (20), 250 patients atteints de DT2 bien équilibrés (glycémies à jeun 0,70-1,80 g/l) comparés à 250 DT2 en déséquilibre glycémique (glycémies à jeun ≥ 1,80 g/l) avaient un risque de décès significativement plus faible (HR ajusté 0,14; IC à 95 % 0,03-0,60,  P=0,008).

L’étude rétrospective multicentrique de Bode et al(25), aux Etats-Unis d’Amérique, qui portait sur les données de 1122 patients hospitalisés dont 451 patients atteints de diabète (défini par une HbA1c ≥ 6,5%) ou ayant présenté une hyperglycémie non contrôlée (glycémie moyenne ≥ 2g/l pendant au moins 24h) donne des résultats de même ordre. Parmi les 570 patients décédés ou sortis de l’hôpital au terme de l’étude, le nombre de décès était 4,5 fois plus élevé chez les patients diabétiques ou en hyperglycémie non contrôlée que chez les patients indemnes de diabète et d’hyperglycémie : 53/184 (28,8%) vs.24/386 (6,2%) (P<0,001). L’âge moyen des patients du groupe diabète et/ou hyperglycémie était un peu plus élevé (65 vs.61 ans). Parmi 493 patients survivants, la durée moyenne de séjour était plus élevée chez les 184 patients atteints de diabète ou d’hyperglycémie comparés au 386 patients normoglycémiques (5,7 vs.4,3 jours, P <0,001).

Une analyse proportionnelle de Cox a été réalisée pour étudier les liens entre équilibre glycémique, obésité et décès dus à la COVID-19 à partir des registres britanniques chez les patients atteints de DT1 et de DT2 en vie au 1erjanvier 2020 et suivis jusqu’au 1ermai (26). Parmi les 265 090 patients atteints de DT1, et les 2 889 210 patients atteints de DT2, le nombre de décès dus à la COVID-19 était respectivement de 418 et 9377. Le risque relatif ajusté de décès des patients en déséquilibre glycémique (HbA1c ≥10%) était plus élevé que celui des patients équilibrés (HbA1c6,5-7%) : 2,19 (IC à 95% 1,46-3,29) pour le DT1 et 1,62 (IC à 95% 1,48-1,79) pour le DT2. La relation entre l’IMC et le taux de mortalité pour la COVID-19 revêtait un aspect de courbe en U, avec un risque relatif (HR) de décès pour les patients avec IMC >40 kg/m2comparés à ceux avec IMC de 25 à 29.9 kg/m2de 2,15 (IC à 95% 1,37-3,36) pour les DT1 et de 1,46 (IC à 95% 1,50-1,79) pour les DT2.

Ainsi chez les patients atteints de DT1 et de DT2, l’hyperglycémie et l’obésité sont des facteurs indépendants de risque de décès liés à la COVID-19.

 

Mécanismes pouvant expliquer les liens entre COVID-19 et diabète

Le risque d’infection en général est plus élevé chez les patients atteints de diabète, surtout s’ils sont en hyperglycémie, du fait d’une altération des mécanismes de défense non spécifiques contre les infections. Des taux d’HbA1c > 9% sont associés par exemple à une augmentation de 60% du risque d’hospitalisation et de forme sévère en cas de pneumonie bactérienne (27). Chez les patients infectés par le SARS-CoV-2, des anomalies biologiques plus sévères ont été notées chez les diabétiques comparés aux non-diabétiques (28). Par rapport aux non-diabétiques, les patients diabétiques atteints d’une forme sévère de COVID-19 présentaient une réponse pro-inflammatoire liée aux cytokines plus importante (29), avec une lymphopénie plus sévère et une élévation plus importante des leucocytes et des polynucléaires neutrophiles, de la CRP, du récepteur de l’interleukine-2 (IL2-R), de l’IL-6 et de l’IL-8, des D-dimères, de la LDH, et du peptide NT-proBNP (8).

Deux mécanismes spécifiques pourraient être impliqués dans l’infection par le SARS-CoV-2 (28).

 

  • Système rénine-angiotensine (SRA)

Le premier est le système rénine-angiotensine (SRA), impliqué dans la régulation de la pression artérielle, le métabolisme et l’inflammation, car l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA2) a été identifiée comme le récepteur de la protéine Spike du SARS-CoV-2 (30). Si l’hyperglycémie aiguë augmente l’expression de l’ECA2 (ce qui pourrait faciliter l’entrée du virus dans la cellule), l’hyperglycémie chronique la réduit (rendant la cellule vulnérable à l’inflammation et aux lésions cellulaires causées par le virus). En outre l’EAC2 est exprimée sur les cellules β pancréatiques, ce qui pourrait entraîner un effet direct du virus sur la fonction β insulaire (31-33). Bien qu’elles n’aient pas reçu de confirmation chez l’homme, ces données suggèrent que le diabète n’est pas seulement un facteur de risque de formes sévères de COVID-19, mais que l’infection pourrait provoquer la survenue d’un diabète par réduction de l’insulinosécrétion (31-33). Sont en faveur de cette hypothèse, la constatation fréquente en Italie d’acidocétoses sévères lors de l’admission de patients atteints de COVID-19 et la découverte d’hyperglycémies chez des patients non connus comme diabétiques (4% dans la série française) (15). Les traitements par inhibiteurs du SRA, IEC et sartans peuvent et doivent être poursuivis.  Une étude menée à Madrid et publiée dans le Lancet (34) montre que les patients atteints de diabète et traités par inhibiteurs du SRA (IEC-sartans) avaient un risque moitié moindre d’être hospitalisés pour COVID-19 y compris en USI et de décéder que les patients recevant des anti-hypertenseurs d’autres classes thérapeutiques (OR ajusté 0,53 ; CI 95% 0,34-0,80 vs1,09; 0,85-1,41, p<0,004).

 

  • Dipeptidyl peptidase-4 (ou DPP-4)

Le deuxième mécanisme potentiel qui pourrait expliquer les liens entre COVID-19 et diabète est la dipeptidyl peptidase-4 ou DPP-4, cible pharmacologique d’une classe thérapeutique utilisée dans le traitement du DT2, les inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines (28, 35). La DPP-4 est une glycoprotéine transmembranaire ubiquitaire, qui joue un rôle majeur dans le métabolisme du glucose et l’insulinosécrétion en dégradant le GLP-1 (effet-cible des gliptines), et qui augmente l’inflammation dans le DT2 en stimulant l’expression du CD86 et de la voie du NF-κβ. De ce fait, l’inhibition de la DPP-4 pourrait théoriquement augmenter le risque d’infection, mais les données à ce sujet sont contradictoires. En outre, si des études in vitroont montré que la DPP-4 était le récepteur d’un autre coronavirus, le MERS-CoV responsable du MERS (36), ce n’est pas le cas pour le SARS-CoV-2. Le rôle de la DPP4 dans l’infection par COVID-19, avec une protection éventuelle par les inhibiteurs de la DPP-4 vis-à-vis de la survenue de formes sévères de la maladie, avec les complications respiratoires aiguës médiées par les cytokines, reste à préciser (37).

 

Traitement du diabète

Chez les patients atteints de DT2 suivis à domicile pour la COVID-19, l’équilibre glycémique doit être surveillé et renforcé si besoin, la téléconsultation ayant ici une place majeure. Ces précautions ont été rappelées par la SFD (Société Francophone du Diabète).

Chez les patients hospitalisés avec une forme légère de la COVID-19, les antidiabétiques oraux, les analogues du GLP-1 et l’insuline peuvent être poursuivis, à deux réserves près.

  • Certains médicaments sont à éviter chez ces patients hospitalisés pour COVID-19 et donc à risque de forme sévère. La metformine est en effet contre-indiquée en raison du risque d’acidose lactique (28, 38) chez des patients en hypoxie sévère, insuffisance respiratoire ou rénale aiguë, particulièrement fréquentes dans les formes sévères de la maladie (38). La place des inhibiteurs de la SGLT2 est discutée. Les inhibiteurs de la SGLT2 sont contre-indiqués dans certaines recommandations (28, 39), en raison du risque d’acido-cétose qui leur est associé, mais leur usage est suggéré par certains auteurs en raison de leur effet protecteur vis-à-vis de l’insuffisance cardiaque, des complications cardiovasculaires et de l’insuffisance rénale (40, 41). L’étude DARE-19 (Dapagliflozin in Respiratory Failure in Patients With COVID-19), étude randomisée contrôlée en double insu avec la dapaglifozine vient ainsi d’être mise en place aux Etats-Unis d’Amérique, sous l’égide d’Astra Zeneca et du Saint Luke’s Mid America Heart Institute.
  • Il est indispensable comme montré plus haut (13, 20, 25, 26), d’assurer un équilibre glycémique optimal. La COVID-19 est responsable comme toute infection aigüe d’un déséquilibre glycémique. Il faut donc recourir rapidement à l’insulinothérapie en multi-injections et sous surveillance continue de la glycémie.

Dans les formes sévères de COVID-19, une insulinothérapie intensive par perfusion par voie intraveineuse, pouvant nécessiter des doses d’insuline très élevées (200 à 300 UI/24h) et surveillance continue de la glycémie doivent être instituées.Chez les patients en hyperglycémie, Sardu et al. (42) ont en effet montré une diminution du nombre de formes sévères chez les patients traités par perfusion intraveineuse d’insuline.

 

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