Risque d’infections sérieuses sous tocilizumab comparé à à l’infliximab et à l’abatacept chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde : étude de cohorte à partir de trois bases de données américaines.
Risk of serious infections in tocilizumab versus other biologic drugs in patients with rheumatoid arthritis: a multidatabase cohort study
Pawar A, Desai RJ, Solomon DH, et al.Ann Rheum Dis 2019. DOI : 10.1136/annrheumdis-2018-214367
Analyse commentée réalisée par le Pr Damien Sène
Contexte et objectif
Depuis près de 20 ans et l’avènement des premières biothérapies avec les anti-TNFα, telles que l’infliximab, le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) s’est enrichi avec la mise à disposition d’autres molécules de la famille des anti-TNFα et d’autres ciblant d’autres voies de signalisation. L’abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l’antigène 4 Cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) et dont le but est d’inhiber le signal de co-stimulation CD80/86 nécessaire à l’activation des lymphocytes T exprimant le CD28. Le tocilizumab (TCZ) qui est un anticorps humanisé dirigé contre l’interleukine 6 (IL-6). Le TCZ est par ailleurs de plus en plus utilisé dans d’autres pathologies, telles que l’artérite à cellules géantes (AMM récente). Ces biothérapies ont grandement modifié l’évolution de la PR par leur efficacité, mais elles sont grevées d’un grand nombre d’effets secondaires, en particulier infectieux. De ce fait, le risque infectieux lié à chaque biothérapie doit être évalué avant sa prescription. A titre d’exemple, le surrisque de tuberculose est bien connu sous traitement par anti-TNF (TNFi) et est pris en compte avant leur prescription.
Méthodes
Les auteurs ont puisé leurs informations dans les bases de données médicales américaines : Medicare de 2010 à 2015, IMS ‘PharMetrics’ Plus de 2011 à 2015 and Truven ‘MarketScan’ de 2011 à 2015. Les auteurs ont identifié des adultes atteints de PR ayant reçu en première intention du TCZ comparés à ceux ayant reçu un TNFi (comparateur primaire) ou de l’abatacept (comparateur secondaire). Le critère de jugement principal était une hospitalisation pour infection grave, incluant les infections bactériennes, virales ou opportunistes. Les critères de jugement secondaire comprenaient les types d’infections sévères présupposés, dont les infections bactériennes graves, le zona, les infections opportunistes, les infections des voies urinaires dont les pyélonéphrites, les infections cutanées et des tissus mous, la tuberculose, les hépatites virales, la diverticulite, la pneumonie et les infections des voies respiratoires supérieures, les septicémies et bactériémies. Pour contrôler plus de 70 facteurs de confusion, un score de propension a été utilisé pour appareiller les patients traités par TCZ à ceux traités par TNFi ou abatacept.
Résultats
La cohorte principale comprenait 16 074 patients traités par TCZ appareillés à 33 109 patients traités par TNFi. Le risque de l’infection sévère (tout compris) n’était pas différent entre les patients sous TCZ et ceux sous TNFi avec un risque relatif combinée (HR) de 1,05 avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,95 à 1,16. Cependant, le TCZ était associée à un risque accru d’infection bactérienne (HR = 1,19 ; IC95 % = 1,07 à 1,33), d’infections cutanées et des tissus mous (HR = 2,38 ; IC95 % = 1,47 à 3,86) et de diverticulite (HR = 2,34, : IC95 % = 1,64 à 3,34) versus TNFi. Le risque de zona, d’infection opportuniste, d’infection des voies respiratoires supérieures et inférieures, de pyélonéphrite/infection des voies urinaires, de tuberculose, de septicémie/bactériémie et d’hépatite virale ne différaient pas entre les groupes TCZ et TNFi. Le surrisque d’infection sévère était majeur dans les 30 premiers jours chez les patients recevant du TCZ.
Les patients traités par TCZ par rapport à ceux recevant de l’abatacept avaient également un risque accru d’infection sévère (tout compris) (HR = 1,40 ; IC95 % = 1,20 à 1,63), d’infection bactérienne (HR = 1,50 ; IC95 % = 1,27 à 1,78), de diverticulite (HR = 1,79 ; IC95 % = 1,12 à 2,84), d’infection des voies respiratoires supérieures et inférieures(HR = 1,37 ; IC95 % = 1,05 à 1,80) et de septicémie/bactériémie (HR = 1,39 ; IC95 % = 1,08 à 1,78).
Conclusions et discussion
Cette vaste étude de cohorte portant sur plusieurs bases de données américaines n’a mis en évidence de différence significative de risque global d’infection sévère entre les patients ayant une PR traités par TCZ et ceux traités par TNFi. Cependant, elle montre que le TCZ était associé indéniablement à un surrisque d’infection bactérienne grave, d’infections cutanées et des tissus mous et de la diverticulite. Comparé à l’abatacept, le TCZ apparaissait nettement plus délétère avec un surrisque global d’infection sévère, et en détail d’infection bactérienne, de diverticulite, de d’infection des voies respiratoires supérieures et inférieureset de septicémie/bactériémie.
En prenant en compte l’ensemble de ces données, il apparait que l’utilisation du TCZ n’est pas anodine peut être grevée d’effets secondaires infectieux sévères et les plus prégnants restent les infections cutanées et des tissus mous et la diverticulite. La particularité des infections survenant sous traitement par TCZ est l’absence régulière d’élévation des marqueurs biologiques d’inflammation (CRP, en particulier) secondaire à la suppression de l’IL-6. Cela résulte en un diagnostic potentiellement retardé avec un risque accru de complication.
Ces données doivent inciter à la prudence lors de l’utilisation du TCZ, mais sans le considérer comme une option thérapeutique de dernière intention vue la rareté de ces complications infectieuses avec une prévalence de 0,16% pour les infections cutanées et des tissus mous (incidence estimée à 0,28 pour 100 personnes-année) et de 0,31 % pour la diverticulite (0,52 pour 100 personnes-années).
Sur le plan de l’analyse méthodologique, on peut s’interroger sur la pertinence des scores composites, en l’occurrence ici le risque global ou combiné d’infections sévères, qui peut occulter des risques plus spécifiques que seule l’analyse détaillée en sous-groupe peut mettre en évidence.