Une nouvelle biothérapie dans le traitement du lupus érythémateux systémique : l’ustekinumab, un inhibiteur de la voie des interleukines 12 et 23.
Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlled study
Van Vollenhoven RF et al. The Lancet 2018 ; 392(10155):1330-1339
DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32167-6
Analyse commentée réalisée par Pr Damien Sène
Contexte
Les interleukines IL-12 et IL-23 sont des médiateurs importants de l’immunité impliqués dans la pathogenèse du lupus érythémateux systémique. En effet, le risque génétique de développer un lupus érythémateux systémique a été associé à la voie de l’IL12 et de son récepteur ainsi qu’aux médiateurs de signalisation d’aval tels que la tyrosine kinase TYK2 et le signal transducteur et activateur de la transcription (STAT). La moindre sévérité de la maladie lupique dans des modèles de lupus murins déficients en IL-12 et IL-23 suggère également que ces cytokines sont des éléments clés de la pathogenèse du lupus érythémateux systémique [1, 2].
L’ustekinumab est un anticorps monoclonal ciblant l’interleukine (IL)-12 et l’IL-23, approuvé pour le traitement du psoriasis en plaques, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn.
Sur la base des données scientifiques impliquant l’IL-12 et l’IL-23 dans le lupus érythémateux systémique et le profil de sécurité établi de l’ustekinumab dans d’autres indications, les auteurs et le laboratoire Janssen (Research & Development, LLC) ont conçu un essai clinique de phase 2 visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ustekinumab pour le traitement du lupus érythémateux systémique chez les patients présentant une activité modérée à sévère malgré un traitement conventionnel.
Méthodes
Il s’agissait d’un essai multicentrique de phase 2, en double aveugle, randomisé et contre placebo incluant des patients adultes atteints de lupus érythémateux systémique séropositif et actif, réalisé dans 44 établissements privés et centres universitaires en Argentine, Australie, Allemagne, Hongrie, Mexique, Pologne, Espagne, Taiwan et aux USA. Les adultes éligibles étaient âgés de 18 à 75 ans, pesaient au moins 35 kg et avaient un diagnostic de lupus érythémateux systémique établi 3 mois au moins avant la première administration du médicament de l’étude. Les patients éligibles ont été randomisés (3:2) dans le groupe ustekinumab ou placebo avec une stratification sur biopsie cutanée, la présence de néphropathie lupique, les traitements de base du lupus érythémateux systémique et l’index d’activité de la maladie lupique, le SLEDAI-2k (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000).
Les patients ont reçu une perfusion intraveineuse d’ustekinumab (260 mg pour les patients pesant entre 35 et 55 kg, 390 mg pour les patients pesant plus de 55 kg et ≤ 85 kg et 520 mg pour les patients pesant plus de 85 kg), suivie d’injections sous-cutanées d’ustekinumab à 90 mg toutes 8 semaines ou une perfusion intraveineuse de placebo à la semaine 0, suivie d’injections sous-cutanées de placebo toutes les 8 semaines, en plus du traitement standard.
Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant une diminution de 4 points ou plus du score SLEDAI-2K (SRI-4) à la 24ème semaine.
L’analyse de l’efficacité et de la tolérance a été effectuée en intention de traiter à partir du moment où les patients recevaient la première dose de traitement attribué par randomisation, par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
Résultats
Entre le 6 octobre 2015 et le 30 novembre 2016, 166 patients ont été pré-inclus et finalement 102 patients ont été randomisés pour recevoir de l’ustekinumab (n = 60) ou un placebo (n = 42). Les deux groupes étaient comparables pour tous les paramètres épidémiologiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques à l’inclusion.
À la semaine 24, 37 (62 %) des 60 patients du groupe ustekinumab et 14 (33 %) des 42 patients du groupe placebo ont obtenu une réponse SRI-4 (différence en pourcentage de 28 % [IC 95 % 10–47], p = 0,006). Entre la semaine 0 et la semaine 24,47 (78 %) des 60 patients du groupe ustekinumab et 28 (67 %) des 42 patients du groupe placebo ont présenté au moins un événement indésirable. Les infections étaient l’événement indésirable le plus fréquent (27 [45 %] dans le groupe ustekinumab vs 21 [50 %] dans le groupe placebo). Aucun patient n’est décédé et aucune infection opportuniste, zostérienne, tuberculeuse ni tumeur maligne n’ont été signalées durant les 24 semaines de traitement.
Interprétation des résultats
Les auteurs concluent de cette étude que, comparé au placebo, l’ajout de l’ustekinumab au traitement standard est associé à une amélioration significative des paramètres cliniques et biologiques de la maladie lupique et que le profil de sécurité de l’ustekinumab était satisfaisant, en conformité avec les résultats obtenus dans d’autres pathologies. Ils considèrent que ces résultats viennent renforcer la poursuite du développement de l’ustekinumab comme nouveau traitement du lupus érythémateux systémique.
Commentaires
Cette étude de phase 2, plutôt bien menée, montre que, avec un rationnel physiopathologique solide, le blocage de l’axe IL-12 et IL-23 pourrait être associé à un meilleur contrôle de la maladie lupique, ouvrant ainsi la porte à une nouvelle option thérapeutique.
On peut toutefois émettre des critiques sur ces résultats, au premier rang desquelles le faible nombre de patients inclus pour 44 sites d’investigation à travers 9 pays. Cette critique peut être nuancée par le fait qu’il s’agisse d’une étude de phase 2.
La deuxième critique tient au choix du critère d’efficacité qui est celui d’une amélioration d’un score composite SLEDAI-2k, ce qui nous éloigne de la pratique de tous les jours. Il faut concéder que cela est aujourd’hui la règle dans toutes les études sur le lupus érythémateux systémique. Toutefois, il est bon de rappeler que ce score, comme d’autres, associe des paramètres cliniques et biologiques très divers, chaque paramètre ayant une valeur pondérée dans le calcul du score global. Le score global du SLEDAI-2k qui peut aller de 0 à 105 ne renseigne pas sur les atteintes spécifiques et le résultat sous traitement, en l’absence de données détaillées.
La troisième critique est que les patients inclus comportaient essentiellement des patients dont la maladie lupique était peu active avec un score SLEDAI moyen de 10,6 pour le groupe ustekinumab et 11,4 pour le groupe placebo, témoignant d’une activité moyenne (score de 6 à 10). En effet, peu de patients avaient une atteinte viscérale (au vu du score SLEDAI) et seuls 15 à 17 % des patients avaient un antécédent de néphropathie lupique. Moins de la moitié des patients (42 % et 43 %) des patients avaient des anti-ADN natifs positifs et seuls 42 % et 38% des patients avaient une hypocomplémentémie C3. Finalement, les patients inclus étaient essentiellement articulaires (65 % et 75 % ayant plus de 4 synovites) et cutanées (score CLASI ≥ 4 chez 62 % et 57 % des patients).
Ce constat amène la quatrième critique qui est celle du traitement de base qui peut paraître non optimal. En effet, si 85 et 81 % ont des corticoïdes (dose moyenne de 9 à 10 mg par jour) et 52 et 53 % des immunosuppresseurs, on peut s’étonner que 27 % et 48 % des patients ne reçoivent pas d’antipaludéens de synthèse (hydroxychloroquine, en l’occurrence) dont on connait l’intérêt dans le contrôle des atteintes cutanées et articulaires du lupus érythémateux systémique [3].
Pour toutes ces raisons, il faudra attendre les résultats de études de phase 3 pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustekinumab dans le traitement du lupus érythémateux systémique ainsi que sa place dans l’algorithme thérapeutique selon la sévérité et les types d’atteinte d’organe.
Références
[1] Dai J, Liu B, Cua DJ, Li Z. Essential roles of IL-12 and dendritic cells but not IL-23 and macrophages in lupus-like diseases initiated by cell surface HSP gp96. Eur J Immunol 2007; 37: 706–15. [2] Kyttaris VC, Zhang Z, Kuchroo VK, Oukka M, Tsokos GC. Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice. J Immunol 2010; 184: 4605–09. [3] Ponticelli C, Moroni G. Hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus (SLE). Expert Opin Drug Saf. 2017 Mar;16(3):411-419.