« La vérité scientifique sera toujours plus belle que les créations de notre imagination et que les illusions de notre ignorance ». C Bernard, Biologiste, Médecin, Physiologiste, Scientifique (1813 – 1878).
Le 22 mai 2020, la célèbre revue, le NEJM, publiait les résultats préliminaires de l’étude ACTT-1 financée par le laboratoire Gilead® et la « US National Institutes of Health » (1). Il s’agit d’un essai international multicentrique randomisé en double-insu contrôlé contre placebo mené dans plus de 60 sites dont 45 aux Etats-Unis, chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 avec atteinte pulmonaire de gravité variable. Les patients étaient randomisés (538 sous remdesivir et 521 sous placebo) avec cure de 10 jours de remdesivir. Le critère principal de jugement était le délai de guérison, mais il a été modifié en cours d’étude, le critère pré-spécifié initial étant l’évolution clinique jugée sur une échelle en 8 points au 15ème jour de suivi. Les résultats préliminaires faisaient état d’une efficacité du remdesivir sur le critère principal, avec une diminution du délai de guérison de 4 jours (11 jours sous remdesivir contre 15 jours sous placebo). En revanche, il n’y avait non plus aucun effet significatif sur la survie après 15 et 29 jours.
En dehors des Etats-Unis où l’alliance de la politique, de la finance et de la recherche médicale a plébiscité le remdesivir comme seule molécule efficace, en dépit de résultats négatifs d’une étude randomisée contre placebo publiée dans le Lancet peu de temps avant (2), il n’y eut pas d’engouement dans la communauté médicale mondiale.
Malgré tout, le laboratoire Gilead® obtiendra, pour le remdesivir, sous le nom commercial de Veklury®, une autorisation de mise sous le marché aux Etats-Unis et au Royaume-Uni dès juin 2020 pour le traitement de la COVID-19 sans distinction de sévérité. L’Union Européenne, par son Agence Européenne du Médicament, octroiera une autorisation « conditionnelle » de mise sous le marché avec comme argument, je cite : « Veklury® a montré un effet cliniquement significatif sur le temps de rétablissement chez les patients atteints de COVID-19 qui présentent une pneumonie nécessitant un supplément d’oxygène, tout en étant bien toléré, ses effets indésirables étant légers. Dès lors, l’Agence européenne des médicaments a estimé que les bénéfices de Veklury® sont supérieurs à ses risques et a autorisé l’utilisation de ce médicament au sein de l’UE. Dans le contexte d’urgence lié à la santé publique et du besoin urgent de traitements efficaces de la COVID-19, Veklury® s’est vu accorder une « autorisation de mise sur le marché conditionnelle ». Cela signifie que des preuves supplémentaires, à fournir par la société, sont attendues pour ce médicament » (3). Rapidement, en août 2020, un contrat avec le groupe américain permit la distribution de 33.380 doses de Veklury® dans l’UE et le Royaume-Uni depuis, au prix de 2081 € la cure de 5 jours.
Le 8 octobre, soit près de 5 mois après la publication des résultats préliminaires, le NEJM publiait les résultats définitifs qui confirmaient la réduction du délai de guérison de 5 jours (10 jours sous remdesivir versus 15 jours sous placebo), mais sans effet significatif sur la mortalité à 29 jours (HR = 0.73 ; IC95% = 0.52–1.03) (4).
Le 7 octobre 2020, soit la veille de la publication de l’article dans le NEJM, la Commission Européenne annonçait avoir conclu un accord avec Gilead® pour la fourniture de 500.000 doses de remdesivir (5, 6). Le montant ni les conditions de la commande ne sont communiqués alors même que le remdesivir n’a qu’une AMM conditionnelle. Toutefois, plus d’1 milliards d’Euro pourraient être concernés !!!
Pourtant, le 21 août 2020, était publiée une étude randomisée comparant le remdesivir (cure de 5 jours ou cure de 10 jours) au traitement standard dans le JAMA, avec des résultats interrogateurs (7). En effet, chez les patients atteints d’une COVID-19 de gravité modérée, une amélioration de l’état clinique de « signification clinique discutable » selon les mots mêmes des auteurs était observée chez dans le groupe des patients traités pendant 5 jours par remdesivir, mais aucune amélioration significative n’était observée quand les patients étaient traités 10 jours (et non 5) ni chez les patients ayant une forme sévère. Aucun bénéfice n’était non plus observé sur la mortalité quelle que soit la durée de traitement. Même si cette étude présente comme limite principale l’absence de comparaison au un placebo, sa taille (596 patients randomisés) et la qualité de son analyse devaient faire discuter le caractère conditionnel de l’AMM européenne avant la commande de 500.000 doses le 7 octobre 2020.
Le 15 octobre 2020, soit juste une semaine après cette « colossale » commande, l’OMS mettait à disposition les résultats de l’étude internationale SOLIDARITY, ayant inclus 2750 patients sous remdesivir dans 30 pays (8). Les résultats de cette étude montrent que, quelle que soit la sévérité de la maladie, le remdesivir, comparé au traitement standard, n’était associé ni à une amélioration clinique ni à une réduction de la mortalité.
Les questions que l’on peut se poser est de savoir si 1) l’UE a signé de bonne foi cette commande, 2) si Gilead® a fait signer cette commande en connaissance des résultats préliminaires de l’essai SOLIDARITY, au moins une semaine avant sa publication. Il semblerait que la deuxième hypothèse soit la bonne : en effet, Gilead® qui a donné le remdesivir pour l’étude SOLIDARITY était informé des résultats négatifs dès le 23 septembre 2020 alors que les autorités européennes à la date du 7 octobre 2020 sembler l’ignorer (9). Les autorités européennes pourraient se sentir flouées avec un montant de plus d’un milliard d’Euros investis pour un médicament aux effets bénéfiques aussi mineurs, si tant est qu’ils soient réels.
Beaucoup de scientifiques s’interrogent sur le déroulé des évènements aboutissant à l’investissement de l’UE d’un tel montant en étant non informé des résultats qui devraient remettre en cause la conditionnalité de l’AMM du remdesivir (10, 11). Il en est de même de la décision de la FDA d’étendre, le 22 octobre 2020, l’AMM du remdesivir au traitement des patients infectés par la COVID-19 quelle que soit la sévérité et ce dès l’âge de 12 ans, alors même qu’aucune étude ne démontre un effet bénéfique chez les patients ayant une forme sévère ni une réduction de la mortalité (12). Le lecteur trouvera dans ci-joint une revue de la littérature des études non randomisées et celles randomisées sur l’intérêt du remdesivir dans le traitement de la COVID-19 par le Pr Pierre-Jean Guillausseau.
Les journalistes s’interrogent également sur la révisibilité de cette commande au vu des résultats de l’essai SOLIDARITY et de la décision de l’OMS de ne pas recommander le remdesivir dans le traitement de la COVID-19, faute de résultats probants (13).
Les autorités européennes devraient également s’interroger sur les termes de ce contrat et sa sincérité. L’opacité régnant au tour de ces conditions et le montant élevé de l’investissement imposent une mise à plat pour ne pas nourrir l’ogre du conspirationnisme « Big Pharma ». Je crains, malheureusement, que cette fois-ci les plus sceptiques quant à la probité des industriels mais également des autorités politiques et médicales décisionnaires aient raison.
Si en temps de crise, la recherche médicale ne peut se passer de la puissance financière et politique des Etats ni de celle industriels, elle ne peut en être l’otage au risque faire passer les intérêts financiers au dépend de la vérité scientifique basée sur les preuves qui doit, comme avant cette pandémie, demeurer la boussole de nos doutes cartésiens et la clef de voute de nos choix en tant que médecins. Espérons que l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament en soit la garante en France.
REFERENCES
- Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. on behalf of the ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. N Engl J Med 2020;May 22
- Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial Lancet 2020; 395: 1569-78 (correction in Lancet. 2020; 395: 1694)
- https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury
- Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – Final report. N Engl J Med 2020; 383:1813-1826 (Oct 8)
- European Commision. Coronavirus: commission signs a joint procurement contract with Gilead for the supply of Remdesivir. 8 October 2020. https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1845.
- Guarascio F. EU makes 1 billion euro bet on Gilead’’s covid drug before trial results. Reuters. 13 October 2020. www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-eu-remdesivir/eu-makes-1-billion-euro-bet-on-gileads-covid-drug-before-trial-results-idUSKBN26Y25K
- Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 1048-57
- Pan H, Peto R, Abdool Karim Q, et al. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –Interim WHO Solidarity trial results. MedRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817; October 15, 2020
- Cohen J, Kupferschmidt K. The “very, very bad look” of remdesivir, the first FDA-approved covid-19 drug. 28 October 2020. www.sciencemag.org/news/2020/10/very-very-bad-look-remdesivir-first-fda-approved-covid-19-drug.
- Hsu J. Covid-19: What now for remdesivir? BMJ 2020;371:m4457.
- Dyer O. Covid-19: Remdesivir has little or no impact on survival, WHO trial shows. BMJ 2020;371:m4057
- FDA approves first treatment for covid-19. 22 October 2020. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19.
- Thibault Marotte. Remdesivir : la commande de l’UE peut-elle être remise en question après l’avis de l’OMS ? – L’Express. Publié le 20/11/2020