Analyse commentée réalisée par Dr Maxime Delrue (Lariboisière, Saint-Joseph)
Introduction :
La SARS-CoV 2 (COVID-19) est à l’origine d’une pandémie ayant débuté en Chine (Wuhan) fin 2019 et s’étendant vers l’Ouest pour gagner l’Europe puis maintenant le continent américain. La COVID-19 est une infection bénigne voire pauci-symptomatique dans 85 % des cas. Cependant, dans 15 % des cas, les patients nécessitent une hospitalisation et le taux de mortalité est de 4-5 %. La COVID-19 est à l’origine d’une activation systémique de la coagulation. Ces éléments ont rapidement été rapportés par les travaux chinois qui évoquaient alors une « coagulopathie à la COVID-19 ». Les infections respiratoires sont un facteur de risque connu d’embolie pulmonaire chez les patients hospitalisés (1). Néanmoins, les équipes médicales prenant en charge les patients infectés par la COVID-19 ont remarqué une proportion inhabituelle d’embolie pulmonaire (EP) chez ces patients. Mais quelle est la fréquence des évènements thromboemboliques au cours de l’infection par la COVID-19 ? Ci-après sont résumés 3 travaux permettant d’approcher la prévalence des évènements thromboemboliques veineux au cours de l’infection au COVID-19.
Poyiadji N et al. Acute Pulmonary Embolism and COVID-19. Radiology 2020 (2)
Résumé : Il s’agit d’une revue systématique et rétrospective de l’ensemble des scanners thoraciques réalisés entre le 16 mars et le 18 avril 2020 dans un seul centre au Michigan, USA. Mille cinq cents imageries thoraciques ont été réalisées, il s’agissait d’un angioscanner thoracique pour 708 patients dont 309 patients avaient une rtPCR SARS-CoV 2 positive. Les données n’étaient finalement exploitables que pour 328 patients (après exclusion des imageries multiples et des défauts techniques d’opacification). Une EP était observée chez 72/328 patients soit 22 %. Les patients n’ayant pas d’EP à l’angioscanner étaient plus fréquemment traités par statine et avaient des D-dimères moins élevés (2,54 µg/mL versus 9,33 µg/mL, p=0,001). En analyse multivariée, les patients avec un BMI> 30 Kg/m2 et ceux ayant un antécédent d’EP avaient une augmentation du risque d’EP à l’angioscanner avec un OR respectif de 2,7 (IC 95 % (1,3-5,5) ; p=0,006) et 3,5 (IC 95 % (1,2-10,5) p=0,02), alors la prise de statine était associée à une diminution du risque avec un OR à 0,4 (IC 95 % (0,2-0,8) ; p= 0,005). De plus, chaque augmentation des D-dimères de 6 µg/mL était associée à un OR de 4,8 (IC 95 % (3,2-7,2) ; p=0,001) pour le développement d’une EP. Dans cette étude, avec un seuil de D-dimères de 3,11 µg/mL, la sensibilité et la spécificité étaient de 78 % et 81 % respectivement pour le développement d’une EP avec une aire sous la courbe de 0,85.
Limites : Les délais entre l’apparition des symptômes ou l’admission et la réalisation de l’angioscanner thoracique n’étaient pas précisés, de même que l’éventuelle thromboprophylaxie reçue par les patients.
Leonard – Lorant I et al. Acute Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients on CT Angiography and Relationship to D-Dimer Levels. Radiology 2020 (3)
Résumé : Il s’agit d’une étude rétrospective, menée au CHU de Strasbourg (2 sites) ayant inclus tous les patients consécutifs ayant eu un scanner thoracique entre le 1er et 31 mars 2020. Sur les 1696 patients ayant eu un scanner thoracique, n=160 avaient eu un angioscanner. Sur ces 160 patients, 106 étaient infectés par la COVID-19. L’indication d’angioscanner était une suspicion d’EP chez 67/106 (63 %). Trente-deux des 106 patients (30,2 %) avaient effectivement une EP. Chez ces derniers, les D-dimères étaient plus élevés que chez les patients n’ayant pas d’EP (6,110 vs 1,920 µg/mL). Les EP étaient lobaires ou plus proximales dans 56 % des cas. Dans cette étude réalisée chez l’ensemble des patients ayant eu un scanner, qu’ils soient hospitalisés ou non, un seuil de D-dimères de 2,660 µg/mL avait une sensibilité et une spécificité respectives de 100 % et 67 %. Étonnamment, les auteurs rapportent une plus grande proportion d’EP chez les patients traités par héparine de bas poids moléculaire avant le scanner (78 % vs 23 % ; p<0 ,001).
Limites : Les patients avaient des IMC médians élevés, 27 et 29 kg/m2 respectivement pour les patients avec et sans EP et les posologies de la thromboprophylaxie ne sont pas décrites. Or, chez les patients COVID-19 et obèses, les posologies d’HBPM ont été adaptées au poids par de nombreuses équipes. Ainsi, il existe probablement un biais de confusion car il est probable que les patients déjà traités par HBPM soient majoritairement les patients hospitalisés (recevant une thromboprophylaxie par HBPM) et donc plus sévères. Ceci pourrait expliquer une plus grande fréquence des EP chez ces patients.
Middeldorp S et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 (4)
Résumé : Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective, menée à Amsterdam aux Pays-Bas, incluant tous les patients consécutifs hospitalisés pour infection par la COVID-19 (rtPCR SARS-CoV 2 positive ou faisceau d’argument clinico-morphologiques). Cent quatre-vingt-dix-huit patients ont été inclus sur la période du 2 mars au 12 avril 2020. La plupart des patients recevait un traitement anticoagulant, thromboprophylactique pour 84 % ou à posologie curative pour une indication pré-existante (i.e. fibrillation atriale) chez 9,6 %. Après une médiane de 7 jours (IQR 3-13), n= 39 patients (20 %) ont présenté une complication thromboembolique veineuse (EP+/-TVP n= 13, TVP proximale des membres inférieurs n=14, TVP distale des membres inférieurs n=11, TVP membre supérieur n=1). L’évènement thromboembolique était symptomatique chez n=25 patients (13 %). Les incidences cumulées des évènements thromboemboliques veineux à 7, 14 et 21 jours étaient de 16 % (IC 95 %, 10-22), 33 % (IC 95 %, 23-43) et 42 % (IC 95 %, 30-54) respectivement. La survenue d’un évènement thromboembolique veineux était significativement corrélée à la mortalité (HR, 2,7 ; IC 95 %, 1,3-5,8). Tous les évènements thromboemboliques veineux ont été diagnostiqués chez des patients recevant une thromboprophylaxie. La proportion de patients ayant présenté un évènement thromboembolique veineux était plus importante chez les patients hospitalisés en soins intensifs (47 % ; IC 95 %, 36-58) que ceux hospitalisés en médecine (3,3 % ; IC 95 % 1,3-8,1).
Limites : la stratégie de thromboprophylaxie a été modifiée sur la période d’étude. En effet, la posologie de nadroparine a été doublée 9 jours avant la fin des inclusions.
Discussion- Conclusion
Comme rapporté dans les 3 travaux ci-dessus, la proportion de patients COVID-19 présentant une embolie pulmonaire varie de 6,5 % à 30,2 %. Les différences entre les études peuvent être expliquées par plusieurs aspects. (i) La thromboprophylaxie proposée aux patients n’est pas homogène, variant de l’absence de thromboprophylaxie à une posologie correspondant au double de la posologie usuelle, notamment chez les patients en soins intensifs ou obèses. (ii) La plupart des données sont rétrospectives. Or, la décision de réaliser un angioscanner plutôt qu’un scanner thoracique est laissée au prescripteur et/ou radiologue. Ainsi, les auteurs ne disposent pas d’un angioscanner thoracique pour la totalité des patients et il est difficile de faire la part entre une progression de l’atteinte pulmonaire liée au COVID-19 et une EP pour expliquer une dégradation de l’état respiratoire chez ces patients. (iii) Les études diffèrent également sur le recueil du devenir des patients. En effet, pour certaines, de nombreux patients sont encore hospitalisés et les données de mortalité ne sont que partielles. (iv) En fonction des travaux, les proportions de patients hospitalisés en soins intensifs sont différentes.
Enfin, de façon originale, plusieurs travaux ont proposé des seuils de D-dimères pour la prédiction des évènements thromboemboliques ou tenter de sélectionner les patients pour la réalisation d’un angioscanner thoracique en complément des images parenchymateuses. Les D-dimères sont un produit de dégradation de la fibrine dont l’augmentation de la concentration plasmatique est très sensible mais peu spécifique de la thrombose veineuse. L’utilisation « classique » des D-dimères est validée dans l’exclusion de la maladie thromboembolique veineuse chez des patients non traités par anticoagulant. Contrairement aux patients qui se présentaient aux urgences pour suspicion d’évènement thromboembolique veineux avant la pandémie, nous sommes ici dans le modèle d’une pathologie unique et l’utilisation des D-dimères, au sein de cette population, avec des seuils spécifiques à définir, pourrait sélectionner les patients nécessitant la réalisation d’un angioscanner thoracique. Cependant, les patients infectés par la COVID-19 restent très hétérogènes, notamment sur la présence ou non d’une thromboprophylaxie ainsi que sur la posologie du dérivé héparinique reçu, ce qui rend l’interprétation des D-dimères délicate et la réalisation d’autres travaux nécessaires.
Références
(1) Grimnes G, Isaksen T, Tichelaar YIGV, Brækkan SK, Hansen J-B. Acute infection as a trigger for incident venous thromboembolism: Results from a population-based case-crossover study. Res Pract Thromb Haemost. 2018;2:85‑92.
(2) Poyiadji N, Cormier P, Patel PY, Hadied MO, Bhargava P, Khanna K, et al. Acute Pulmonary Embolism and COVID-19. Radiology. 2020; in press
(3) Leonard-Lorant I, Delabranche X, Severac F, Helms J, Pauzet C, Collange O, et al. Acute Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients on CT Angiography and Relationship to D-Dimer Levels. Radiology. 2020; in press
(4) Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Müller MCA, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; in press