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Pr Damien SENE et Dr Louis BENISRI (Lariboisière, Paris)

Abelacimab for Prevention of Venous Thromboembolism
Verhamme P et al. N Engl J Med 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2105872

Contexte

Le 19 juillet 2021, Verhamme et al. publiaient dans le NEJM une étude de phase 2 multicentrique et internationale comparant différents protocoles d’abelacimab à l’énoxaparine dans la prévention des thromboses veineuses profondes (TVP) radiologiques ou cliniques survenant après arthroplastie complète de genou. L’abelacimab, développé par Anthos Parmaceutics®, est un anticorps monoclonal humain qui se lie au site catalytique du facteur XI, intervenant dans la voie intrinsèque de la coagulation, le laissant dans sa conformation de pro-enzyme, bloquant par la suite son activation par la thrombine et le Facteur XII activé.

Patients et Méthodes

Cette étude en intention de traiter (ITT) modifiée comparait en 1 :1 :1 :1 3 protocoles d’abelacimab (30 mg, 75 mg et 150 mg), consistant en une injection intraveineuse unique, 4 à 8 heures après la chirurgie à l’énoxaparine (40 mg), à dose iso-coagulante, administré en injection sous-cutanée quotidiennement.

Au total, 412 patients ont été randomisés entre les 4 groupes, dont 3 sous abelacimab (Figure 1).

Le critère principal de jugement d’efficacité était un critère composite comprenant la détection angiographique d’un évènement thrombo-embolique veineux (ETEV) aux membres inférieurs entre le 8^ème et le 12^ème jour, la survenue d’une TVP symptomatique ou d’une embolie pulmonaire fatale ou non fatale, d’un décès inexpliqué.

Le critère de jugement principal de sécurité était la survenue de saignements définis comme une hémorragie cliniquement significative majeure ou non majeure jusqu’au 30^ème jour. Une hémorragie majeure était définie par une chute de 2 points de l’hémoglobine, un besoin transfusionnel de deux culots globulaires, la localisation dans un organe critique ou la survenue d’un décès.

L’analyse statistique a été effectuée en intention de traiter (ITT).

Figure 1 : Flow-chart

Résultats

Les résultats retrouvaient une non-infériorité du protocole à 30 mg d’abelacimab par rapport à l’enoxaparine avec 13% vs. 22% d’ETEV, ainsi qu’une supériorité des protocoles de 75 mg et 150 mg, avec respectivement 5 et 4% de TV (p< 0.001).

Par ailleurs, les auteurs s’étaient intéressés à la tolérance (risque hémorragique) associée aux différents groupes étudiés ; il n’y avait pas de différence significative entre les 4 groupes avec un risque hémorragique faible au 30^ème jour : 0-2% sous abelacimab versus 0% sous énoxaparine pour les hémorragies. Une transfusion était nécessaire chez 6 à 9% des patients sous abelacimab versus 7% sous énoxaparine. La prévalence de tout type d’effets secondaires était également comparable entre les différents groupes (15% sous abelacimab versus 13% sous énoxaprine).

Conclusion

Cette étude permet de mettre en avant l’importance du facteur XI dans la pathogénésie des ETEV post-opératoires, au même rang que le facteur tissulaire. En plus d’être supérieur à l’enoxaparine dans cette étude en termes d’efficacité, et non-inférieur en termes de sécurité et de risque hémorragique, l’abelacimab a l’avantage de pouvoir être administré en une seule injection intraveineuse 4 à 8 heures après la chirurgie, permettant une meilleure observance par rapport aux injections sous-cutanées quotidiennes d’énoxaparine. Une précédente étude portant sur un oligonucléotide anti-sens du facteur XI retrouvait des résultats similaires à cette étude, mais nécessitait une injection pré-opératoire du produit environ 4 semaines avant le geste (1).

Toutefois, le pourcentage d’ETEV dans le groupe énoxaparine semble étonnant au premier abord. En effet, les auteurs retrouvaient 22% d’ETEV dans ce groupe alors qu’en 2018, une méta-analyse sur l’efficacité de la thromboproplylaxie sous enoxaparine retrouvait environ 11% d’ETEV (2). Or, le critère de jugement principal, c’est-à-dire la présence d’une TV radiologique (prouvée par angiographie veineuse à J8 et J12 de la chirurgie) ou clinique (avec symptômes objectifs de thrombose), recherchait aussi bien les thromboses symptomatiques qu’asymptomatiques. En regardant de plus près, on se rend compte que parmi les 22% de TV retrouvés dans le groupe enoxaparine, seulement 1 patient présentait une thrombose symptomatique (soit environ 4.5% des thromboses du groupe énoxaparine).

En conclusion, on peut retenir que le facteur XI est une cible d’intérêt dans le développement de futurs traitements visant à traiter en prévention primaire ou secondaire, les évènements thrombo-emboliques veineux et peut-être artériels.

REFERENCES :

1. 4. Büller HR et al. Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015; 372: 232-40.
2. Zhi Y et al: “Comparison of efficiency and safety of rivaroxaban, apixaban and enoxaparin for thromboprophylaxis after arthroplastic surgery: a meta-analysis”, Biosience Reports, 2018 Dec 21; 38(6); DOI : https://doi.org/10.1042/BSR20180423