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Maxime DELRUE
Médecin vasculaire, Service d’hématologie biologique, Hôpital Lariboisière, APHP.Nord
EA3518, Hôpital Saint Louis, Université de Paris, France

Article : Campello E, Spiezia L, Simion C, Tormene D, Camporese G, Dalla Valle F, et al. Direct Oral Anticoagulants in Patients With Inherited Thrombophilia and Venous Thromboembolism: A Prospective Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2020;9:e018917.

Objectif

L’efficacité et la sécurité des anticoagulants oraux directs (AOD) pour le traitement d’un évènement thromboembolique veineux (ETEV) sont maintenant bien établies. Néanmoins, les patients atteints de thrombophilie constitutionnelle étaient peu représentés dans les essais contrôlés randomisés.

L’objectif de ce travail était d’évaluer l’efficacité et la sécurité des AOD versus héparine/antagoniste de la vitamine K (AVK) pour le traitement d’un ETEV chez les patients présentant une thrombophilie constitutionnelle.

Patients et Méthodes

Les patients consécutifs présentant un ETEV, une thrombophilie constitutionnelle et traités par AOD (cas) ou par héparine/AVK (contrôles), appariés sur le sexe, l’âge, l’ethnicité et le type de thrombophilie ont été inclus prospectivement. Les critères d’évaluation principaux étaient la survenue d’une récidive thromboembolique ou d’un évènement hémorragique. La présence d’un résidu thrombotique, d’un syndrome post thrombotique ou d’une récidive thrombotique après arrêt du traitement anticoagulant constituaient des critères d’évaluation secondaires.

Résultats

Deux cent cinquante-cinq cas (âge 52,4±17,3 ans, sexe féminin 44,3%, thrombophilie sévère 33,1%) sous AOD et 322 patients sous AVK (âge 49,7±18,1 ans, sexe féminin 50,3%, thrombophilie sévère 35,1%) ont été inclus. L’incidence cumulée de la récidive thrombotique pendant le traitement anticoagulant était de 1,09% sous AOD contre 1,83% sous AVK (Hazard ratio ajusté (HR) 0,67 ; IC95% [0,16 – 2,77]). L’incidence cumulée des complications hémorragiques était de 10,2% sous AOD contre 4,97% sous AVK (HR 2,94 ; IC95% [1,10-4,58]). Aucune hémorragie majeure n’est survenue sous AOD (vs. n=3 sous AVK). Il n’y avait pas de différence significative en termes de résidu thrombotique ni de syndrome post thrombotique. A l’arrêt du traitement anticoagulant, la récidive thrombotique veineuse à 2 ans était significativement plus faible chez les patients traités par AOD (HR, 0,61 ; IC95% [0,47-0,82]).

Conclusion

Dans cette étude, il n’y avait pas de différence d’efficacité des AOD vs. héparine/AVK pour le traitement d’un ETEV chez les patients présentant une thrombophilie constitutionnelle. Alors que les évènements hémorragiques majeurs sont survenus uniquement dans le groupe héparine/AVK, le risque hémorragique global était significativement plus élevé dans le groupe AOD. Enfin, le risque de récidive thrombotique veineuse jusqu’à 2 ans après l’arrêt du traitement anticoagulant était significativement plus faible chez les patients traités par AOD.

DISCUSSION

La maladie veineuse thromboembolique (MVTE) est une pathologie fréquente dont l’incidence est estimée à 1,83/1000 cas par an (IC95%, 1,69 – 1,98). L’incidence de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire sont de 1,24/1000 cas (IC95%, 1,12 – 1,36) et 0,60/1 000 cas (IC95%, 0,52 – 0,69), respectivement (1). Seule une faible proportion de ces patients présente une thrombophilie héréditaire définie par la présence d’un déficit en inhibiteur naturel de la coagulation (antithrombine (AT), protéine C (PC), protéine S (PS)) ou d’un polymorphisme génétique associé à un gain de fonction (F2G20210A et F5G1691A). Le risque de développer un premier évènement thromboembolique veineux ou une récidive thrombotique est différent en fonction du type de thrombophilie. Ainsi, d’une manière générale, il est admis que les déficits en AT, PC, PS et homozygoties ou hétérozygoties composites pour les polymorphismes F2G20210A et F5G1691A sont associés à une thrombophilie plus sévère que la présence isolée d’un polymorphisme hétérozygote F2G20210A ou F5G1691A (Tableau 1). 

Tableau 1. Prévalence et risque thrombotique des principales thrombophilies constitutionnelles. D’après Stevens et al.(2).

ETEV, évènement thromboembolique veineux ; PC, protéine C ; PS, protéine S ; AT, antithrombine.

Dans les essais contrôlés randomisés évaluant l’efficacité des AOD, les patients atteints de thrombophilie héréditaire représentaient une proportion variant de 2 à 6,5% de la totalité des patients inclus (3). Néanmoins, le type de thrombophilie n’étant pas disponible dans AMPLIFY (4), la méta-analyse présentée par Elsebaie et al. n’a donc pas inclus les patients traités par apixaban (3).

Le travail de Campello E et al. est le premier à proposer un suivi de cohorte prospectif pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’utilisation des AOD pour le traitement de la MVTE chez des patients présentant une thrombophilie constitutionnelle.

Deux-cent cinquante-cinq patients atteints de thrombophilie constitutionnelle et traités par AOD pour une ETEV ont été appariés sur l’âge, le sexe, l’ethnicité et le type de thrombophilie à 322 patients traités par dérivé héparinique/relais par anti-vitamine-K (AVK). Parmi les patients traités par AOD, 61,1% recevaient du rivaroxaban, 20% de l’apixaban, 13,1% de l’edoxaban et 5,8% du dabigatran. Les caractéristiques des deux groupes n’étaient pas significativement différentes après appariement, à l’exception d’une proportion significativement plus élevée de patients présentant une TVP dans le groupe héparine/relais AVK par rapport au groupe AOD (62,7% vs. 53,5% ; p=0,022, respectivement).

Il n’y avait pas de différence significative au regard des risques de récidive thromboembolique et d’évènement hémorragique majeur entre les deux groupes. Néanmoins, comparativement au groupe héparine/relais AVK, les patients traités par AOD semblaient présenter d’avantage d’hémorragies totales (HR 2,24 ; IC95% [1,10 – 4,58]), plutôt au profit d’hémorragies non majeures mais cliniquement significatives (CRNMB) (HR 3,75 ; IC95% [1,25 – 11,29]). L’absence d’hémorragie majeure dans le groupe AOD n’autorisait pas le calcul du Hazard Ratio pour ce critère. Étonnamment, les taux d’hémorragies dans le groupe héparine/relais AVK (~2,5%) étaient particulièrement faibles par rapport à ceux constatés dans les essais princeps (~9,0%) (Tableau 2).

Tableau 2. Taux de récidive thromboembolique et d’évènements hémorragiques dans les principaux essais contrôlés – randomisés évaluant l’efficacité et la sécurité des AOD pour le traitement de la MVTE (4, 5, 6, 7) .

MVTE, maladie veineuse thromboembolique ; TVP, thrombose veineuse profonde ; EP, embolie pulmonaire ; CRNMB, hémorragie non majeure cliniquement significative,* non-infériorité, ** supériorité.

Aussi, alors que l’effectif global de patients de cette cohorte prospective est important par rapport aux travaux déjà publiés, certaines thrombophilies restent peu représentées. En effet, les patients présentant un déficit en antithrombine, pourtant à haut risque de thrombose veineuse, ne participent qu’à hauteur de 4,9% de l’effectif global. Enfin, pour les patients présentant un déficit en inhibiteur (AT, PC, PS), le risque thromboembolique diffère en fonction de type de déficit (quantitatif, qualitatif) et par conséquent des résultats de l’analyse du gène codant pour l’antithrombine (SERPINC1) (8),la protéine C (PROC) (9) ou encore la protéine S (PROS1) (10). D’autres études incluant davantage de patients traités par AOD pour un ETEV et atteints de thrombophilie constitutionnelle caractérisée sur le plan génotypique sont donc nécessaires. En pratique, pour la plupart des patients, le diagnostic de thrombophilie est porté alors que le traitement par AOD est déjà initié. Les éléments apportés par le travail de Campello et al. confortent le clinicien, en l’absence de complication, dans le maintien de l’AOD pendant la durée indiquée pour le traitement de l’ETEV.

Bibliographie

1. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. Thromb Haemost. 200;83:657-60.
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3. Elsebaie MAT, van Es N, Langston A, Büller HR, Gaddh M. Direct oral anticoagulants in patients with venous thromboembolism and thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2019;17:645-656.
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10. Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Horellou MH, Rauch A, Suchon P; GEHT genetic thrombophilia group. PROS1 genotype phenotype relationships in a large cohort of adults with suspicion of inherited quantitative protein S deficiency. Thromb Haemost. 2016;115:570-9.