Steatohépatite non-alcoolique ou « NASH » : une avancée thérapeutique majeure.
NGM282 for treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial.
Harrison SA, Rinella ME, Abdelmalek MF, et al. Lancet 2018; 39: 1174-1185. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30474-4
Analyse commentée par Pr Pierre-Jean Guillausseau
Justificatifs et Objectifs
Le terme de stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) désigne un ensemble d’hépatopathies chroniques, qui vont selon leur sévérité de la simple stéatose à la stéatohépatite non-alcoolique ou « NASH ». Cette dernière forme associe stéatose, inflammation et lésions hépato-cellulaires, avec ou sans fibrose [1]. En progression importante, la stéatose hépatique non-alcoolique atteint 30% de la population adulte mondiale [2]. Environ 80 millions d’adultes américains en sont atteints, dont 25% évolueront vers une stéatohépatite [3]. La fréquence de la maladie augmente avec l’existence d’une obésité et/ou d’un diabète sucré. La gravité de la stéatohépatite non alcoolique est liée au développement d’une cirrhose, avec risque d’insuffisance hépatocellulaire et/ou d’hépatocarcinome, conduisant à une transplantation hépatique [4].
Aucun traitement efficace de la stéatohépatite non-alcoolique n’était connu à ce jour, ce qui plaçait la maladie à un niveau de priorité élevé pour les autorités de santé [1].
C’est dire l’intérêt du travail de SA Harrison et al. [5] qui constitue pour la première fois une avancée thérapeutique solide avec le NGM282, analogue sans effet sur la tumorigénèse du FGF 19 (facteur de croissance des fibroblastes), hormone qui régule la synthèse des acides biliaires et le métabolisme du glucose.
Méthodes
Dans cette étude de phase 2 multicentrique en double-insu contre placebo réalisée en Australie et aux Etats-Unis d’Amérique, deux doses de NGM282, 3 mg (n = 27) et 6 mg (n = 28) par jour par voie sous-cutanée, ou un placebo (n = 27) ont été administrés durant 12 semaines à des patients âgés de 18 à 75 ans atteints de stéatohépatite non-alcoolique prouvée par biopsie. Les critères d’inclusion étaient l’existence de lésions hépatiques, avec un score de 4 ou plus d’une échelle établie par le réseau clinique consacré la maladie [6], score correspondant à une fibrose de niveau 1 à 3, et une stéatose hépatique d’au moins 8 %. Le critère primaire de jugement était une diminution de 5 % ou plus en valeur absolue du contenu hépatique en graisse, mesuré par IRM à l’inclusion et à 12 semaines de traitement.
Résultats
Au terme de 12 semaines, chez 20 patients (74 %) qui avaient reçu une dose de 3 mg/24h et chez 22 patients (79 %) 6 mg/24h était observée une réduction d’au moins 5 % de la stéatose hépatique par rapport à l’inclusion, avec un risque relatif respectivement de 10 (intervalle de confiance à 95 % 2,6-38,7) et 11,4 (IC 3,3-43,8) vis-à-vis du placebo (2 patients soit 7 % du groupe). L’effet le plus important a été observé chez les patients qui présentaient les atteintes les plus sévères. Des effets secondaires mineurs pour la plupart (nausées, diarrhée, douleurs abdominales, réaction au point d’injection) ont été observés un peu plus souvent chez les patients des groupes recevant l’analogue NGM282. Aucun effet secondaire grave ou ni aucun décès n’a été observé durant l’étude.
Conclusion
En conclusion, l’analogue NGM282 induit une réduction rapide et significative du contenu hépatique en graisses de patients atteints de stéatohépatite non alcoolique, avec une tolérance satisfaisante. Des études de confirmation sont bien sûr nécessaires.
Références
[1]. Corey KE, Rinella ME. Medical and surgical treatment options for nonalcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci 2016; 61: 1387-97.
[2]. Loomba R, Sanyal AJ. The global NAFLD epidemic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 686–90.
[3]. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004; 40: 1387–95.
[4]. Charlton M. Cirrhosis and liver failure in nonalcoholic fatty liver disease: Molehill or mountain? Hepatology. 2008; 47: 1431–3
[5]. Harrison SA, Rinella ME, Abdelmalek MF, et al. NGM282 for treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2018; 39: 1174-85.
[6]. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41: 1313–21.