Score pronostique simplifié évaluant l’impact de la fragilité pré-thérapeutique dans l’évolution du myélome multiple traité en première ligne.
A simplified frailty scale predicts outcomes in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma treated in the FIRST (MM-020) trial
By Facon T1, et al.
Leukemia. 2020 Jan;34(1):224-233. doi: 10.1038/s41375-019-0539-0. Epub 2019 Aug 19
1 Univ. Lille, CHU Lille, Service des Maladies du Sang, F-59000 Lille, France
Analyse commentée réalisée par Dr Andrea Toma
Justifications et objectifs
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne dont la médiane d’âge au diagnostic se situe à 69 ans [1]. S’agissant donc d’une maladie du sujet âgé, les facteurs pronostiques sont, en plus de la malignité de l’hémopathie, d’origine plurifactorielle et très variables à l’échelle individuelle, induisant une réponse thérapeutique hétérogène selon les études [2, 3, 4].
Pour le moment, les décisions thérapeutiques dans le MM sont basées essentiellement sur des scores pronostiques relatifs à l’hémopathie, sans évaluation spécifique de la fragilité sous-jacente et préexistante de ces patients [5].
Récemment, le IMWG (International Myeloma Working group) a recommandé l’utilisation d’un score pronostique tenant compte de l’âge et des comorbidités, le CCI (Charlson Comorbidity Index), ainsi que des échelles d’évaluation de l’autonomie utilisées en gériatrie comme l’ADL (Activity of Daily Living) [6] et l’IADL (Instrumental Activity of Daily Living) [4, 7].
Cependant, les études évaluant la réponse thérapeutique dans le MM n’ont pas estimé spécifiquement l’impact de ces scores.
L’étude FIRST/MM020 (phase 3) a comparé le traitement par lenalidomide plus dexamethasone faible-dose versus melphalan plus prednisone et thalidomide comme premier traitement dans les myélomes multiples nouvellement diagnostiqués qui ne sont pas éligibles à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques [8, 9].
Cette étude menée à l’échelle internationale et dirigée par l’équipe de T. Facon (CHU de Lille) a montré la supériorité du traitement continu par lénalidomide plus dexamethasone dans le MM, en première ligne de traitement, en termes de survie (DFS et OS) [8, 9,10].
Cependant, hormis l’évaluation de la qualité de vie, l’étude n’a pas analysé l’impact d’autres facteurs pronostiques sur l’évolution thérapeutique du MM [14].
Méthodes
La cohorte de patients de l’étude FIRST a été analysée rétrospectivement.
Il s’agit de patients atteints de MM, nouvellement diagnostiqués et sans traitement antérieur, inéligibles pour une allogreffe hématopoïétique.
L’impact de l’âge (échelles ADL, IADL), des comorbidités (score CCI) et de l’état général (ECOG-performance status, PS) sur la faisabilité du traitement dans les bras thérapeutiques de l’étude.
Un algorithme de « fragilité » a été établi, intégrant l’âge (3 catégories, score de 0 à 2), le CCI (2 catégories, score 0 et 1), et l’ECOG-PS (3 catégories, score de 0 à 2).
Selon la somme de ces 3 scores obtenue, les patients ont été séparés en deux groupes : « fragile » (score total ≥ 2) et « non-fragile » (score total=0 ou 1), puis dans chaque groupe de fragilité selon le score pronostic de l’hémopathie (ISS), en stades I/II et III.
Les résultats ont été comparés entre les bras de traitement.
Résultats
Les informations nécessaires pour l’analyse ont été disponibles pour 1618 des 1623 patients inclus dans l’étude FIRST. Parmi eux, 49% (n = 790) ont été classés dans le groupe « fragile ».
Les résultats montrent que les patients « fragiles » avaient un âge plus élevé, étaient plus fréquemment en stade III de leur hémopathie, et avaient plus souvent une fonction rénale altérée, comparativement aux patients « non-fragiles ».
Les patients du groupe « fragile » avaient une survie moins bonne comparativement aux patients « non-fragiles », aussi bien pour la survie sans progression (PFS) (PFS médiane = 19,4 vs 24,0 mois; HR = 1,36; 95% CI, 1,21 – 1,53; p< 0,0001) que pour la survie globale (OS) (OS médiane = 42,1 vs 70,1 mois; HR = 1,86; 95% CI, 1,63 – 2,12; p< 0,0001).
A 12 mois, le taux de survie sans progression était de 65% chez les patients « fragiles » versus 78% chez les patients « non fragiles », et le taux de survie globale était de 82% versus 92%, respectivement, sans que la différence soit significative entre les deux catégories de patients.
Le taux de réponse globale au traitement était significativement plus faible dans le groupe des patients « fragiles » par rapport au groupe de patients « non fragiles » (72 vs 79%;
p= 0,0002).
Par ailleurs, l’ensemble des résultats n’ont pas montré de variation significative entre les bras de traitement.
La valeur pronostique de ces résultats s’est retrouvée renforcée lors de la combinaison du score de fragilité (critères ECOG, CCI et âge) avec le score ISS (stades I/II versus III) dans les deux catégories de patients (« fragiles » versus « non fragiles »), en termes de PFS (p<0,0001) et OS (p<0,0001).
Les patients « fragiles » ont montré un risque plus important de développer des effets secondaires graves hématologiques (grade 3/4) (HR = 1,16; 95% CI, 1,00 – 1,35; p= 0,045) et non hématologiques (HR = 1,18; 95 % C I, 1,05–1,32; p = 0,005), ainsi qu’un taux plus élevé d’arrêt prématuré du traitement indépendant de la progression (HR = 1,66; 95% CI, 1,19 – 2,30; p= 0,003), comparativement aux patients « non fragiles ».
Analyse
Chez les patients atteints de MM inéligibles pour une allogreffe, la faisabilité et l’efficacité du traitement de première ligne est prédite par un score type ECOG-PS, mais ce score seul s’avère insuffisant. Sur la base des résultats de l’étude FIRST, on propose pour ces patients un score pronostique tenant compte de l’ECOG-PS, du CCI et de l’âge. Ce score est facilement reproductible et pourrait être utilisé pour définir la population la plus fragile chez les patients atteints de myélome multiple lors de l’initiation du traitement hématologique.
Bibliographie
[1] Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Altekruse SF, et al. SEER cancer statistics review, 1975-2013. http://seer.cancer.gov/csr /1975_2013/ . Updated September 12, 2016. Accessed Jan 2019. [2] Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111:2516– 20. [3] Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, Gertz MA, Buadi FK, Pandey S, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014;28:1122 – 28. [4] Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV, Larocca A, Facon T, Kumar SK, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxiciti es in elderly myeloma: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015;125:2068– 74. [5] Blagden SP, Charman SC, Sharples LD, Magee LR, Gilligan D. Performance status score: do patients and their oncologists agree? Br J Cancer. 2003;89:1022 – 27. [6] Katz S, Downs TD, Cash HR, Grotz RC. Progress in development of the index of ADL. Gerontologist. 1970;10:20 –30. [7] Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontol-ogist. 1969;9:179 – 86. [8] Benbo ubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, Catalano J, Belch AR, Cavo M, et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med. 2014;371:906 – 17. [9] Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, Catalano JV, Belch A, Cavo M, et al. Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood. 2018;131:301 – 10. [10] Delforge M, Minuk L, Eisenmann JC, Arnu lf B, Canepa L, Fra-gasso A, et al. Health-related quality-of-life in patients with newly diagnosed multiple myeloma in the FIRST trial: lenalidomide plus low-dose dexamethasone versus melphalan, prednisone, thalido-mide. Haematologica. 2015;100:826 – 33.