Résultats encourageants dans le traitement des LAM du sujet âgé en associant le venetoclax (anti-Bcl2) à un agent hypométhylant (décitabine ou azacitidine)
DiNardo CD*, Pratz K, Pullarkat V et al., Blood 2019, 133(1):7-17. DOI: 10.1182/blood-2018-08-868752
*Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Analyse commentée réalisée par Dr Andrea Toma
Justifications et objectifs
L’incidence des leucémies aigues myéloblastiques (LAM) est proportionnelle avec l’âge. Les traitements d’induction classiques montrant les meilleurs résultats comportent une poly-chimiothérapie séquentielle intensive. Cependant, ces traitements sont toxiques et/ou inefficaces chez le sujet de plus de 60 – 65 ans [1-3].
Chez ces patients les plus âgés, les LAM sont de mauvais pronostic comme le sont également les LAM secondaires, les LAM en rechute ou réfractaire. Dans ces situations, le recours aux agents hypométhylants (HMA) ou à d’autres traitements non intensifs ont permis d’améliorer la survie avec, toutefois, un taux de rémission complète de 15-20% et une médiane de survie globale inférieure à un an [4-7].
D’un autre coté, il a été montré que, de manière générale, les LAM sont caractérisées par une surexpression de la protéine anti-apoptotique BCL2 [8].
Le venetoclax (VX) est une petite molécule inhibant spécifiquement BCL2. Dans le traitement des tumeurs à renouvellement rapide, cette molécule permet au système immunitaire d’agir en débloquant la mort cellulaire programmée des cellules tumorales [9, 10]. Ce médicament est délivré par voie orale.
L’un des mécanismes de résistance au VX est l’expression du gène MCL-1 [11].
L’expression du gène MCL-1 est inhibé par les HMA. Des études précliniques ont montré que l’association VX-HMA était active vis-à-vis des cellules de LAM [12-14].
Méthodes
Dinardo et al.ont traité en phase 1 des patients avec LAM et ayant une contre-indication à la chimiothérapie intensive. Les patients avaient 65 ans ou plus, sans thérapeutique préalable pour la LAM (première ligne).
Le VX était utilisé à 3 paliers de dose : 400, 800 ou 1 200 mg/jour, associé à la décitabine (DEC, 20 mg/m² J1 à J5) ou à l’azacitidine (AZA, 75 mg/m² J1 à J7).
Résultats
Au total, 145 patients ont été traités : 60 patients ont reçu VX à la dose de 400mg (29 en association avec AZA, 31 avec DEC), 74 patients ont reçu VX 800 mg (37 avec AZA, 37 avec DEC) et 11 ont reçu VX 1200 mg (6 avec AZA, 5 avec DEC).
L’âge médian était de 74 ans (range, 65-86), et la majorité des patients (62 %) avaient un PS
à 1. La cytogénétique était intermédiaire dans 51% des cas et défavorable dans 49 %. La LAM était secondaire chez 36 (25 %) des patients traités.
Les effets secondaires observés chez plus de 30% des patients incluaient nausées, diarrhées, constipations, neutropénies fébriles, asthénies, hypokaliémies, anorexies et leucopénies. Aucun syndrome de lyse tumoral n’était observé.
Avec un suivi médian de 15,1mois (range, 9,8 – 31,7), 67 % des patients (à toutes les doses de VX) obtenaient une rémission complète (rémission complète avec ou sans récupération hématologique, CR + CRi). Ce taux atteignait 73 % chez les patients traités par HMA +VX
400 mg. Les patients au caryotype défavorable avaient un taux de rémission complète de 60 %, les patients de plus de 75 ans avaient un taux de rémission complète de 65 %.
La durée médiane de réponse (CR+CRi) pour tous les patients était de 11.3 mois et la survie globale médiane était de 17.5 mois. Elles n’étaient pas atteintes chez les patients traités avec AZA + VX 400 mg.
Analyse
Les principales critiques de ces résultats restent le faible effectif de patients dans les sous-populations étudiées et l’absence de groupe contrôle (traitement HMA seul). Cependant, les taux de rémissions obtenus avec ce régime de faible intensité sont très encourageants, y compris dans la population > 75 ans, où les réponses obtenues avec des traitements de chimiothérapie intensive ne dépassent pas 50% et sont de très courte durée. Par ailleurs, les études préalables ont montré des résultats bien plus faibles dans les LAM des sujets > 65 ans traités par HMA (AZA ou DEC) en monothérapie (10% à 50% de réponse, OS médiane 6 à 12 mois) [15,16].
L’association de thérapeutiques ciblées aux HMA semble prometteuse et des études prospectives sur des populations plus importantes de patients sont nécessaires, compte tenu des nouvelles molécules émergentes (midostaurine, enasidenib, CPX-351, gemtuzumab ozogamicin, venetoclax).
Références
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