Résultats de l’étude CLARITY – association ibrutinib plus venetoclax – dans les leucémies lymphoïdes chroniques réfractaires
Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study
Hillmen P1 et al. J Clin Oncol. 2019 Jul 11:JCO1900894. DOI: 10.1200/JCO.19.00894. [Epub ahead of print]
1Leeds Institute of Medical Research St James’s University of Leeds, Leeds, United Kingdom
Analyse commentée réalisée par Dr Andrea Toma
Justifications et objectifs
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne chronique évoluant généralement de manière indolente, en abstention thérapeutique, mais certains patients présentent des formes agressives nécessitant des traitements intensifs. En première ligne, les chimiothérapies séquentielles standard sont efficaces (cytarabine, fludarabine, rituximab ou bendamustine, rituximab) allant vers la rémission, mais le traitement ne permet quasi jamais l’extinction de la maladie et la rechute est considérée inexorable jusqu’à actuellement [1-2-3].
Pour cette raison, la LLC est monitorée en routine par biologie moléculaire, surtout après traitement (maladie résiduelle) [1].
Deux traitements récents ont révolutionné la prise en charge de la maladie. Il s’agit de thérapeutiques ciblées actives spécifiquement dans la LLC, administrées par voie orale.
L’ibrutinib (IBR) est un inhibiteur de la prolifération des cellules LLC par inhibition de la Btk (Bruton tyrosine kinase) impliquée dans la signalisation via le récepteur BCR particulièrement hyperactivé dans la LLC [4-5-6].
Venetoclax (VNX) est un inhibiteur de Bcl2, facteur anti-apoptotique hyperexprimé dans la LLC et provoquant un défaut d’apoptose des cellules tumorales avec accumulation et augmentation progressive de la masse tumorale, spécifique de cette maladie [7-8].
Ces deux traitements ont été approuvés par la FDA, en monothérapie ou en association avec le rituximab dans les LLC en première ligne ou réfractaires, montrant des résultats encourageants mais incomplets et/ou non durables à titre individuel, la MRD restant détectable sous traitement [9-10].
La combinaison IBR plus VNX a donc été envisagée, malgré la toxicité principalement hématologique, en raison du double ciblage de la prolifération tumorale spécifique de la LLC, afin de tenter l’éradication de la maladie, la négativation durable de la MRD et d’envisager l’arrêt du traitement en situation de rémission complète moléculaire.
L’étude CLARITY a étudié cette association dans les LLC réfractaires ou en rechute (R/R), avec comme objectif principal la négativation de la MRD dans la moelle à 12 mois de traitement, et comme objectifs secondaires l’évaluation de la réponse selon IWG-CLL, la toxicité, ainsi que la survie globale (OS) et sans progression (PFS).
Méthodes
CLARITY est une étude de phase 2, en intention de traiter avec un seul bras thérapeutique, incluant des LLC ayant progressé après chimiothérapie conventionnelle, ou des patients avec délétion 17p en échec après une ou plusieurs lignes de traitement.
L’association a été administrée chez 54 patients R/R – LLC.
La MRD a été analysée par cytométrie en flux dans le sang et dans la moelle (10-4) à 6 mois, 12 mois et 24 mois après le début de l’association IBR+VNX.
Le traitement a été introduit progressivement afin de pallier aux toxicités. L’IBR a été donné initialement en monothérapie pendant une durée de 8 semaines à la dose de 420 mg/jour puis le VNX a été associé à la dose initiale de 20 mg/jour avec augmentation des doses toutes les semaines à 50 mg/jour, 100 mg/jour, 200 mg/jour jusqu’à une dose maximale de 400 mg/jour.
Résultats
L’âge médian des patients était de 64 ans (31-83).
Le profil IGHV était muté chez 10 patients (19%), non muté chez 40 patients (74%), VH3-21 chez 3 patients (6%) et inconnu chez 1 patient. Une délétion 17p est présente chez 11/50 patients (22%). Tous les patients ont reçu antérieurement au moins une ligne de traitement (1 à 6 lignes, médiane à 1).
Pendant l’étude, quatre patients ont interrompu l’IBR avant les 8 semaines prévues et n’ont pas reçu le VNX en raison d’incidents indésirables majeurs (SAE) (dont un abcès cérébral avec aspergillose).
L’introduction du VNX a donc pu être réalisée chez 50 patients. A noter un syndrome de lyse de grade 3 chez un seul patient, régressif avec l’arrêt temporaire du VNX.
Une réduction des doses ou un arrêt temporaire des deux médicaments a été observée, avec une médiane de 9 jours (1-80) pour IBR chez 28 patients et de 8 jours (1-62) chez 23 patients pour le VNX.
Comme attendu, on a observé une augmentation de la lymphocytose lors de la prise d’IBR en phase de monothérapie.
L’évaluation du traitement a été réalisée chez 49 patients après 14 mois d’administration, dont 12 mois d’association IBN + VNX, par cytométrie en flux (sang et /ou moelle) et par TDM.
Une réponse globale (ORR) a été observée chez 47/53 patients (89%), dont 27 (51%) en rémission complète hématologique RC + RCi (soit 5 patients en RC avec récupération hématologique incomplète).
Une réponse partielle a été observée chez 20 patients (38%) avec la persistance de petites adénopathies au scanner, 2 patients avec persistance d’une atteinte médullaire, 3 patients avec une MRD positive et 2 patients avec une RC non confirmée.
A 12 mois d’association, la MRD indétectable (objectif principal de l’étude) était obtenue chez 19/53 patients (36%) dans la moelle (objectif principal de l’étude) et chez 28/53 patients dans le sang (53%). La biopsie ostéo-médullaire était négative chez 39/48 (81%) patients. Les résultats sont durables à 24 mois quand 11/25 patients (44%) ont toujours une MRD indétectable. Après un suivi médian de 21,1 mois, un seul patient a présenté une progression de la LLC (ce patient présentait un profil VH3-21, sans délétion 17p).
Analyse
Avec une réponse globale de 89% et un taux de rémission complète hématologique de 51%, l’association IBR +VNX semble très prometteuse dans les LLC en R/R, avec une toxicité acceptable, malgré le nombre restreint de patients étudiés et une durée de suivi encore trop courte.
Références
[1] Shanafelt TD, Byrd JC, C. all TG, et al: Narrative review: Initial management of newly diagnosed, early-stage chronic lymphocytic leukemia. Ann Intern Med 145:435-447, 2006. [2] Eichhorst B, Fink A-M, Bahlo J, et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol17:928-942, 2016. [3] Goede V., Fischer K, Busch R, et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 370:1101-1110, 2014. [4] Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 369:32-42, 2013.[5] de Rooij MFM, Kuil A., Geest CR, et al: The clinically active BTK inhibitor PCI -32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood 119:2 590-2594, 2012. [6] Herman SEM, Mustafa RZ, Jones J, et al: Treatment with ibrutinib inhibits BT K- and V LA-4-dependent adhesion of chronic lymphocytic leukemia cells in vivo. Clin Cance r Res 21:4642 -4651, 2015. [7] Anderson MA, Deng J, Seymour JF, et al: The BCL2 selective inhibitor venetoclax induces rapid onset apoptosis of CLL cells in patients via a TP53- independent mechanism. Blood 127:3 215-3224, 2016. [8] Roberts AW, Stilgenbauer S, Seymour JF, et al: Venetoclax in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 23:4527-4533, 2017. [9] Woyach JA, Smucker K, Smith LL, et al: Prolonged lymphocytosis during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics and does not indicate a suboptimal response to therapy. Blood 123:1810-1817, 2014. [10] Stilgenbauer S., Eichhorst B, Schetelig J, et al: Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: A multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 17:768