Prévention primaire et secondaire des complications cardio-vasculaires et de l’insuffisance cardiaque dans le diabète de type 2 : effet de classe des inhibiteurs du SGLT2
Analyse commentée réalisée par Pr Pierre-Jean Guillausseau
| Pour tout nouveau médicament antidiabétique, la FDA impose de fournir la preuve de sa sécurité cardiovasculaire (CV) [1], depuis la publication de Nissen qui montrait une augmentation du risque cardiovasculaire (CV) chez des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) traités par rosiglitazone [2].
On disposait, pour la classe thérapeutique des inhibiteurs sélectifs du co-transporteur glucose-sodium 2 (iSGLT2), des résultats d’études randomisées contre placebo menées dans le DT2 avec deux molécules, EMPA-REG OUTCOME avec l’empagliflozine [3] et CANVAS Trial avec la canagliflozine [4]. Ces deux études avaient montré dans le groupe traité par iSGLT2 une réduction des événements CV majeurs et des décès CV, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de l’atteinte rénale. Les résultats d’une troisième étude, DECLARE-TIMI 58, menée avec une molécule de la même classe, la dapagliflozine, viennent d’être publiés [5]. Dans cette étude, 17 160 patients atteints de DT2, 6 974 avec des antécédents CV et 10 186 à haut risque CV, ont été randomisés en deux groupes, dapaglifozine ou placebo, avec une durée moyenne de suivi de 4,2 ans. Une première analyse évaluant la sécurité CV (événements CV majeurs : mortalité CV, infarctus du myocarde et AVC) montre que la dapaglizone atteint le critère pré-spécifié de non-infériorité vis-à-vis du placebo. Le nombre d’événements CV majeurs n’est pas significativement diminué, 8,8% dans le groupe dapagliflozine vs. 9.4 % dans le groupe placebo (HR 0,93 ; IC à 95 % 0,84 – 1,03 ; p = 0,17). Le composite décès CV et hospitalisations pour insuffisance cardiaque est en revanche réduit dans le groupe dapaglifozine : 4,9 % vs. 5,8 % (HR 0,83 ; IC à 95 % 0,73 – 0,95, p = 0,005), grâce à la diminution du nombre des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (HR 0,73 ; IC à 95 % 0,61 à 0,88). Une réduction des événements rénaux a été observée en outre dans le groupe dapaglifozine, 4,3 % vs. 5,6% dans le groupe placebo (HR 0,76 ; IC à 95 % 0,67- 0,87). Le nombre de décès toutes causes confondues ne différait pas entre les groupes, 6,2% dans le groupe dapaglifozine et de 6,6 % dans le groupe placebo (HR 0,93 ; IC à 95 % 0,82 – 1,04). En termes de tolérance, a été observé dans le groupe traité par dapaglifozine un nombre plus élevé d’acido-cétoses (0,3 % vs. 0,1 %, p = 0,02) et d’infections génitales nécessitant un arrêt du traitement ou classés comme effets secondaires sérieux (0,9 % vs. 0,1 %, p < 0,001). Deux études scandinaves de registres (6,7) menées dans de très importantes cohortes de patients atteints de DT2 (respectivement 40 908 et 28 408 patients), nouvellement traités par dapaglifozine ou un antidiabétique oral d’une autre classe thérapeutique, avec des critères voisins des précédents, ont des résultats quasi convergents. Dans une première étude, CVD Real-Nordic Study, une réduction du risque d’événements CV, d’insuffisance cardiaque et de décès toutes causes confondues [HR 0,79 (IC à 95 % 0,67 – 0,94), 0,62 (0,50 – 0,77), et 0,59 (0,49 – 0,72), respectivement] est observée chez les patients traités par dapaglifozine [6]. Dans une deuxième étude de registre, une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et des décès CV, sans différence pour les événements CV majeurs, est observée chez les patients traites pat dapaglifozine [7]. L’ensemble de ces résultats à moyen terme indique chez les patients atteints de DT2 un effet bénéfique des inhibiteurs du SGLT2 vis-à-vis des complications cardiovasculaires, des poussées d’insuffisance cardiaque et de l’atteinte rénale.
Références [1] US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for drug evaluation and research (CDER). Guidance for industry. Diabetes mellitus- Evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Decembre 2008. (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf). [2] Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-71. [3] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28. [4] Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med2017 ; 377: 644-57. [5] Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]. [6] Persson F, Nyström T, Jørgensen ME, et al.Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy: A multinational observational study. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 344-51. [7] Norhammar A, Bodegard J, Nyström T, et al. Dapagliflozin and cardiovascular mortality and disease outcomes in type 2 diabetes patients similar to the DECLARE-TIMI 58 participants: A nationwide observational study. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 4. doi: 10.1111/dom.13627.[Epub ahead of print] |