Néphroprotection et diabète de type 2 : intérêt des inhibiteurs du co-transporteur glucose-sodium (SGLT2)
Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy.
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. CREDENCE Trial Investigators. New England Journal Med 2019 Apr 14.
Analyse commentée réalisée par Pr Pierre-Jean Guillausseau
Le diabète de type 2 (DT2), qui représente 95% de toutes les formes de diabète, est devenu la première cause de néphropathie chronique aux USA et dans le monde [1,2]. La néphropathie diabétique, qui atteint 25% des patients [3], est grevée de complications sévères. La première est l’évolution vers une insuffisance rénale terminale, définie par la nécessité d’une transplantation rénale ou d’une épuration extra-rénale, évolution observée chez 25% des patients au stade 4 de la néphropathie au cours d’un suivi de 5 ans [4]. La deuxième est une mortalité prématurée, principalement de cause cardiovasculaire [4,5]. Un contrôle tensionnel et glycémique rigoureux permet de prévenir l’évolution vers une néphropathie chronique, mais les effets en sont limités, un équilibre glycémique strict ne réduisant, selon la méta-analyse des essais randomisés, la survenue d’une microalbuminurie que de 14% (RR 0,86, IC à 95% 0,76-0,96), et celle d’une macroprotéinurie que de 26% (RR 0,74, IC 0,65-0,85) [6].
Après les résultats positifs de trois essais randomisées menés contre placebo chez des patients atteints de DT2 avec des inhibiteurs sélectifs du co-transporteur glucose-sodium 2 (iSGLT2), EMPA-REG OUTCOME avec l’empagliflozine [7], CANVAS Trial avec la canagliflozine [8] et DECLARE-TIMI 58 avec la dapagliflozine [9], de nouvelles données confirment l’effet bénéfique de cette classe thérapeutique vis-à-vis du risque de décès, d’évènements cardiovasculaires et d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque, et soulignent son intérêt en prévention de la néphropathie diabétique. Les résultats de l’essai randomisé en double insu CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) viennent d’être publiés [10]. Dans cet essai, 4401 patients atteints de DT2 avec néphropathie (rapport albuminurie/créatininurie élevé 300-5000 mg/g et DFG de 30 à < 90 ml/mn/1,73m2), traités tous par un inhibiteur du système rénine angiotensine, ont reçu 100 mg/24h de canagliflozine ou un placebo durant une durée médiane de 2,6 ans. Le critère primaire d’évaluation était un composite de survenue d’une insuffisance rénale terminale (transplantation, épuration extra-rénale ou GFR<15 ml/min/1.73 m2), doublement de la créatininémie, ou décès de cause rénale ou cardiovasculaire. L’essai n’a pas été poursuivi au-delà sur recommandation du comité de suivi en raison des résultats positifs d’une analyse intérimaire pré-spécifiée. Pour le critère primaire composite, le risque relatif était réduit de 30% dans le groupe canaglifozine comparé au groupe placebo, avec respectivement des taux d’évènements de 43,2 et 61,2 pour 1000 années-patients (RR 0,70 ; IC à 95% 0,59-0,82,
p = 0,00001). Pour le critère composite rénal, cette réduction était de 34% (RR 0,66 ; IC à 95% 0,53-0,81 ; p < 0,001), et pour la survenue d’une insuffisance rénale terminale de 32% (RR 0,68 ; IC à 95% 0,54-0,86; P=0,002). Dans le groupe canaglifozine, le risque d’évènements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) était réduit de 20% (HR 0,80; IC à 95% 0,67-0,95; P=0,01), et celui d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de près de 40% (HR 0,61; IC à 95% 0,47-0,80; p<0,001). L’analyse en sous-groupes a montré que l’effet de la canagliflozine sur le critère composite primaire n’était pas modifié selon le DFG initial ni le niveau de l’albuminurie. Une baisse très modérée de l’HbA1c a été observée dans le groupe canaglifozine comparé au groupe placebo, avec une réduction de 0,25% en moyenne (IC à 95% 0,20-0,31) durant l’ensemble de l’essai. Dans le groupe canaglifozine comparé au groupe placebo, on notait une réduction de la pression artérielle (PAS – 3,30 mm Hg; IC à 95% 2,73-3,87 ; PAD – 0,95 mm Hg; IC à 95% 0,61-1,28) et du poids (-0,80 kg; IC à 95% 0,69-0,92). Le taux d’effets secondaires sévères n’était pas différent entre les groupes canaglifozine et placebo, avec un risque d’amputation de membre inférieur respectivement de 12,3 vs. 11,2 pour 1000 années-patients (RR 1,11; IC à 95% 0,79-1,56), et un risque de fracture identique (RR 0,98; IUC à 95% 0,70-1,37). Le risque d’acidocétose était faible, mais plus élevé dans le groupe canaglifozine que dans le groupe placebo (2,2 vs. 0,2 pour 1000 années-patients).
Cette étude vient donc confirmer le rôle important des inhibiteurs du SGLT2 dans la réduction du risque d’atteinte rénale sévère secondaire au DT2, dont on connaît la fréquence et la gravité. Cet effet est indépendant de la baisse très modérée de l’HbA1c, et pourrait être lié à un effet natriurétique.
En conclusion, les inhibiteurs de SGLT2 peuvent être considérés, à côté des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme la deuxième classe thérapeutique susceptible de protéger les patients atteints de DT2 vis-à-vis d’une évolution sévère de la néphropathie diabétique.
Références
[1] Duru OK, Middleton T, Tewari MK, et al. Norris K. The landscape of diabetic kidney disease in the United States. Curr Diab Rep 2018; 18: 14. [2] Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet 2013; 382: 260-72. [3] Zelnick LR, Weiss NS, Kestenbaum BR, et al. Diabetes and CKD in the United States population, 2009-2014. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1984-90. [4] Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, et al. Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch Intern Med 2004; 164: 659-63. [5] Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet 2012; 380: 1662-73. [6] Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, et al. Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis intensive glucose control in type 2 diabetes. Arch Intern Med 2012; 172: 761-9. [7] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28. [8] Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57. [9] Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380: 347-57. [10] Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 Apr 14. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30990260.