Traitement par ibrutinib versus immunochimiothérapie en premièreintention dans la LLC du sujet âgé (>65 ans)
Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients (>65y) with Untreated CLL
Woyach JA et al. N Engl J Med. 2018; 379(26):2517-2528. DOI: 10.1056/NEJMoa1812836
Analyse commentée réalisée par Dr Laurent Gilardin (Hôpital Bégin – Saint Mandé)
Justificatifs et objectifs
La Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) est le plus fréquent des cancers hématologiques touchant les lymphocytes B (6 nouveaux cas /an /100 000 habitants), et survient préférentiellement chez le sujet âgé (âge médian = 72 ans). Son pronostic tient à différents marqueurs liés à la maladie (délétions 17p/mutations de p53, mutations IgVH) mais également à la capacité pour le patient à recevoir de la chimiothérapie couplée à une immunothérapie [1]. Depuis 2014, l’ibrutinib, un inhibiteur spécifique de la Bruton tyrosine kinase (BTK) a l’AMM pour les LLC en rechute ou réfractaires ainsi que pour les formes de mauvais pronostic (del 17/p53) pour lesquelles la chimiothérapie n’est pas efficace ou lorsqu’ils ne sont pas éligibles à une immunochimiothérapie à base de fludarabine. Ce traitement oral jouit d’une efficacité remarquable avec un profil de tolérance satisfaisant (risque de survenue d’événements hémorragiques et de diarrhées principalement) chez les sujets jeunes [2]. Un précédent essai le comparant au chlorambucil [3] a montré sa supériorité chez les sujets âgés, mais ce comparateur n’était pas cliniquement pertinent et l’association riruximab + bendamustine constitue le traitement de référence chez les sujets âgés [4]. Par ailleurs, l’ajout du rituximab ou d’autres anti-CD20 aux chimiothérapies avait constamment permis d’améliorer les résultats, son utilisation conjointe avec l’ibrutinib a été proposée mais reste peu évaluée.
L’essai randomisé contrôlé Alliance A041202 tente de répondre à 2 questions : l’ibrutinib seul ou associé au rituximab fait-il mieux que l’association rituximab-bendamustine en première intention chez les patients âgés (supérieurs à 65 ans) ? Est-ce que l’ajout du rituximab à l’ibrutinib améliore son efficacité ?
Méthodes
Cet essai prospectif international (exclusivement en Amérique du Nord) de phase 3 a comparé 3 groupes égaux de patients, tous âgés de plus de 65 ans, atteints d’une LLC naïve de traitement et ayant une indication à un traitement selon les critères internationaux habituels, soit par bendamustine 90 mg/m² à J1 et J2 tous les 28 jours pendant 6 cures en association avec du rituximab 375 mg/m² à J0C1 puis 500 mg/m² à J1 de C2 à C6 ; soit par ibrutinib 420 mg/J jusqu’à progression ou toxicité inacceptable, seul ou en association avec du rituximab 4 injections hebdomadaires à 375 mg/m² à J1C2 puis à J1 de C3 à C6.
Concernant les facteurs pronostiques, tous les patients pouvaient être inclus mais avec randomisation contrôlée notamment pour les statuts RAI (stade élevé versus intermédiaire), 17p13.1 (présence d’une délétion versus absence en FISH), 11q22.3 (présence d’une délétion versus absence en FISH) et Zap70 (méthylation < versus≥ 20 %). Le critère principal de jugement était la survie sans progression (SSP), des analyses par sous-groupes de facteurs de mauvais pronostics et de la survie globale étaient également planifiées ainsi que la survenue d’évènements indésirables en intention de traiter. Pour détecter un hazard ratio (HR) significatif avec une puissance de 90 %, des groupes de 166 patients devaient être inclus.
Résultats
De décembre 2013 à mai 2016, 547 patients ont été inclus. La population était homogène entre les groupes avec des caractéristiques typiques des patients atteints de LLC : âge médian de 71 ans, 67 % d’hommes, 54 % de stade RAI élevé, 27 % de délétion 17p ou 11q et 61 % de patients non mutés pour IgVH. Une évaluation gériatrique, réalisée après la randomisation, n’a pas retrouvée pas de différence parmi les 3 groupes de traitement. La SSP estimée à 2 ans était de 74% chez les patients ayant reçu l’association bendamustine + rituximab contre 87 % avec l’ibrutinib (HR = 0,39 ; IC95% : 0,26 – 0,58 ; p < 0,001) et 88 % avec ibrutinib + rituximab (HR = 0,38 ;IC95 : 0,25 – 0,59 ;p < 0,001). Avec un suivi médian de 38 mois, la SSP médiane était de 43 mois sous bendamustine-rituximab verus non atteinte pour les groupes avec ibrutinib (Cf. Figure 1). Ces résultats étaient similaires pour tous les sous-groupes de facteurs pronostiques analysés à l’exception des patients avec méthylation de Zap70 (supériorité de l’ibrutinib non significative). Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de patients traités par ibrutinib + rituximab contre ibrutinib seul (HR = 1 ;IC95 : 0,62 – 1,62 ; p=0,49). Enfin, avec 66 décès, la survie globale à 2 ans était identique entre les 3 groupes (90 à 95 % ;p > 0,65).
Tolérance
Le taux d’évènements indésirables hématologiques de grade 3, 4 ou 5 était plus élevé (p<0,001) avec l’association bendamustine + rituximab (61%) qu’avec l’ibrutinib seul (41 %) ou en association avec rituximab (39%) tandis que le taux d’évènements indésirables non hématologiques de grade 3, 4 ou 5 était plus élevé avec l’ibrutinib (74 % avec ou sans rituximab) qu’avec bendamustine + rituximab (63 %) mais sans différence sur le plan infectieux. On retiendra davantage de survenue d’ACFA (14 et 17%, p=0,05) et d’HTA de grade 3-4 (29 à 34%, p<0,001) sous ibrutinib, seul ou en association. Vingt-six décès (7 %) survenaient sous ibrutinib contre deux (1 %) sous bendamustine + rituximab pendant le traitement ou dans les 30 jours après arrêt, avec 11 cas de mort inexpliquée sous ibrutinib.
Analyse
Contrairement à la précédente comparaison de l’ibrutinib au chlorambucil, les résultats de cet essai s’appliquent réellement à la pratique clinique courante et montrent clairement une supériorité de l’ibrutinib pour son efficacité et son profil de tolérance. Les avantages de l’ibrutinib sont retrouvés pour tous les groupes de patients, y compris de mauvais pronostic, ce qui est d’une importance capitale lorsque la recherche de mutation de p53 n’est pas disponible. Néanmoins, chez les patients de bon pronostic (=IgVH muté), la différence observée est moindre et dans tous les cas, le profil de toxicité de l’ibrutinib semble imposer chez les patients âgés, une évaluation cardiaque rigoureuse devant le risque hémorragique et de troubles cardiaques potentiellement mortels. Concernant l’ajout du rituximab à l’ibrutinib, son inutilité est ici formellement démontrée et son association devrait être abandonnée rapidement. Au total, cette étude encourage à une utilisation plus large de l’ibrutinib dont le coût élevé du traitement nécessite une évaluation médico-économique précise pour nos systèmes de santé.
Illustration
Références
[1] Hallek M, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018; 131(25):2745‑60. [2] Byrd J, et al.Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2013; 369(1):32-42. [3] Burger JA, et al.Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37. [4] Eichhorst B, et al.First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016; 17(7): 928-42.