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Publié le : 25 octobre 2020

Hématologie

Analyse commentée réalisée par Dr Maxime Delrue

Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer
Agnelli et al. N Engl J Med 2020; 382:1599-1607 (DOI: 10.1056/NEJMoa1915103)

Résumé de l’article

Introduction. L’edoxaban et le rivaroxaban font partie des traitements anticoagulants proposés pour le traitement de la thrombose veineuse associée au cancer (TAC). Deux essais contrôlés randomisés confirment l’efficacité de ces deux molécules en contexte néoplasique mais au prix d’un risque hémorragique majoré.

Matériel et méthodes. Caravaggio est un essai clinique international, de non-infériorité, randomisé et en ouvert. L’adjudication des évènements était réalisée en aveugle par un comité central. Il visait à inclure les patients consécutifs présentant un cancer et une thrombose veineuse proximale et/ou une embolie pulmonaire symptomatique ou de découverte fortuite. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit de l’apixaban par voie orale (10 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 5 mg deux fois par jour) soit de la daltéparine par voie sous-cutanée (200 UI/kg une fois par jour pendant 30 jours puis 150 UI/kg une fois par jour) pour une durée de 6 mois. Le critère principal était la survenue d’une récidive de thrombose veineuse confirmée par un examen morphologique durant la période d’étude. Le critère principal de sécurité était la survenue d’hémorragie majeure.

Résultats. Une récidive thromboembolique est survenue chez 32 des 576 patients (5,6 %) dans le groupe traité par apixaban et chez 46 des 579 patients (7,9 %) dans le groupe traité par daltéparine (HR, 0,63 ; IC 95 % [0,37-1,07], p<0,001 pour la non-infériorité). Une hémorragie majeure est survenue chez 22 patients (3,8 %) dans le groupe traité par apixaban et chez 23 patients (4,0 %) dans le groupe traité par daltéparine (HR, 0,82 ; IC 95 % [0,40-1,69], p=0,60).

Conclusion. L’apixaban par voie orale était non-inférieur à la daltéparine par voie sous-cutanée pour la prévention de la récidive thrombotique sans augmentation du risque d’hémorragie majeure chez les patients atteints de cancer.

 

Discussion

Le contexte néoplasique est associé à un risque de thrombose veineuse jusqu’à 7 fois supérieur à celui des patients sans cancer(1). Le risque thromboembolique est dépendant du type histologique du cancer mais également du stade ou encore du traitement antinéoplasique(2). La survenue d’une thrombose veineuse au cours du cancer est un facteur de mauvais pronostic et constitue la deuxième cause de mortalité des patients atteints de cancer, juste après le cancer lui-même (3). Aussi, le registre GARFIELD-VTE a permis de souligner qu’au sein d’une cohorte de 10 315 patients présentant une thrombose veineuse, la mortalité globale était de 9,7 % à 6 mois et que 54,3 % des décès étaient liés au cancer(4). Depuis le début des années 2000 et jusqu’en 2015, plusieurs essais cliniques ont globalement démontré un bénéfice du traitement par héparine de bas poids moléculaire (HPBM) avec une tendance à la diminution du risque de récidive thromboembolique de 40 %, sans augmentation du risque hémorragique par rapport aux anti-vitamine K (AVK) dans le prise en charge thérapeutique de la TAC(5). Puis, à l’arrivée des grands essais contrôlés validant l’utilisation des anticoagulants oraux directs (AOD) versus AVK dans le traitement de la MVTE (hors cancer), il a été possible d’analyser les quelques sous-groupes de patients présentant un cancer et inclus dans ces études. Ces malades représentent une très faible proportion des patients inclus, entre 2,4 et 6,2 % selon les bras de randomisation et les essais(5–9). L’analyse poolée des résultats semble montrer des risques de récidive thromboembolique et hémorragique similaires lorsqu’on compare le traitement par AOD versus AVK(5). Néanmoins, ces résultats d’analyses en sous-groupes ne permettaient pas de recommander l’utilisation des AOD dans cette indication, ce d’autant que le bras comparateur n’était pas le traitement par HBPM, alors reconnu comme gold-standard. Par la suite, des essais dédiés à l’étude de l’efficacité et de la sécurité du traitement de la TAC par AOD ont été menés. Pour l’ensemble de ces travaux, le bras contrôle était la daltéparine. Ainsi, en février 2018, les résultats de l’étude HOKUSAI-cancer montrent une non-infériorité de l’edoxaban en termes de récidive thromboembolique mais au prix d’une augmentation des évènements hémorragiques majeurs par rapport à la daltéparine (HR, 1,77 ; IC 95 % [1,03-3,04], p=0,04)(10). La plupart des complications hémorragiques concernaient le tractus digestif haut (3,3 % pour l’edoxaban versus 0,6 % pour la daltéparine). Quelques mois plus tard, l’étude SELECT-D comparant le rivaroxaban à la daltéparine, rapporte également une non-infériorité en termes de récidive thromboembolique, sans différence en termes d’hémorragie majeure(11). Néanmoins, il existait significativement plus de saignements non majeurs mais cliniquement pertinents (HR = 3,76 ; IC 95 % [1,63-8,69]), principalement d’origine digestive. En mars 2020, la publication des résultats de Caravaggio démontre une non infériorité de l’apixaban versus daltéparine, tant sur le risque de récidive thrombotique que sur le risque hémorragique, pour le traitement de la CAT(12). Depuis 2019, les recommandations internationales proposent les HBPM ou les AOD pour le traitement initial de la TAC. Les AOD sont déconseillés chez les patients présentant un risque élevé d’hémorragie digestive ou génito-urinaire ou chez ceux dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min(13).

En pratique, les résultats de Caravaggio apportent des données encourageantes pour le traitement de la TAC mais le cancer reste néanmoins une précaution d’emploi dans le résumé des caractéristiques de l’apixaban. Nous attendons bien-sûr les résultats des analyses en sous-groupes afin de vérifier l’absence de disparité des résultats en fonction des types histologiques de cancer. Par ailleurs, l’utilisation des AOD en contexte néoplasique soulève le risque d’interactions médicamenteuses potentielles de ces molécules avec les chimiothérapies(14). En effet, ce risque est très faible avec les HBPM. Il est maintenant admis, en termes de durée de traitement antithrombotique, de maintenir le traitement anticoagulant tant que persiste un résidu tumoral ou un traitement du cancer (13). Pourtant, les modalités du traitement et notamment la posologie des antithrombotiques au-delà des six premiers mois sont encore imprécises. Sur ce dernier point, l’étude APICAT (NCT03692065), est un essai clinique randomisé en aveugle (double placebo) en cours d’inclusion. Son objectif est de comparer deux posologies d’apixaban (2,5 mg x2 versus 5 mg x2, par jour) au décours des six premiers mois de traitement d’une thrombose veineuse profonde proximale ou d’une embolie pulmonaire, chez des patients présentant un cancer actif (présence d’une masse tumorale mesurable et/ou en cours de traitement antinéoplasique). Cette étude devrait donc apporter de nouveaux éléments de réponse pour la conduite du traitement anticoagulant au décours de la période initiale.

 

Références

  1. Ay C, Pabinger I, Cohen AT. Cancer-associated venous thromboembolism: Burden, mechanisms, and management. Thromb Haemost. 2017;117:219–30.
  2. Blom JW, Doggen CJM, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293:715–22.
  3. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost JTH. 2007;5:632–4.
  4. Turpie AGG, Haas S, Weitz JI. 6-months outcomes of patients: Results from GARFIELD-VTE. Poster presented at ISTH Congress 2017.
  5. Posch F, Königsbrügge O, Zielinski C, Pabinger I, Ay C. Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: A network meta-analysis comparing efficacy and safety of anticoagulants. Thromb Res. 2015;136:582–9.
  6. Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:1406–15.
  7. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499–510.
  8. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AWA, Decousus H, Jacobson BF, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366:1287–97.
  9. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:699–708.
  10. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378:615–24.
  11. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C, et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018;36:2017–23.
  12. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman MV, Connors JM, et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020;382:1599–607.
  13. Farge D, Frere C, Connors JM, Ay C, Khorana AA, Munoz A, et al. 2019 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol. 2019;20:e566–81.
  14. Bellesoeur A, Thomas-Schoemann A, Allard M, Smadja D, Vidal M, Alexandre J, et al. Pharmacokinetic variability of anticoagulants in patients with cancer-associated thrombosis: Clinical consequences. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;129:102–12.