Tenofovir versus placebo pour prévenir la transmission périnatale de l’hépatite B.
G. Jourdain et al. Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B. N Engl J Med. 2018; 378(10): 911-923. DOI : 10.1056/NEJMoa1708131. PMID: 29514030
Analyse commentée réalisée par Dr Pierre-Olivier Sellier
Justificatifs et Objectifs
La transmission materno-fœtale du virus de l’hépatite B (VHB) est responsable de la majorité des cas d’hépatite B chronique. La séro-vaccination du nouveau-né contribue à diminuer le risque de transmission, qui peut néanmoins survenir quand les mères ont un ADN du VHB élevé (> 200 000 UI/ml) et/ou un Ag HBe positif [2]. Les traitements antiviraux (lamivudine, telbivudine, tenofovir disoproxil fumarate (TDF)) diminuent le risque résiduel. Le niveau de preuve d’efficacité était faible, jusqu’à une étude en ouvert et non versus placebo démontrant l’efficacité du TDF [3]. Cet essai chez des femmes Ag HBe positif comparant TDF vs placebo est donc en double aveugle.
Méthodes
Etude randomisée en double aveugle multicentrique en Thaïlande.
Critères d’inclusion : femmes à 28 semaines d’âge gestationnel ± 10 jours, si Ag HBs et Ag HBe positifs, ALT ≤ 60 UI/l.
Critères d’exclusion : co-infection VHC, VIH ; clearance de la créatinine < 50 ml/mn ; protéinurie ; glycosurie.
Randomisation 1 :1 TDF vs placebo de 28 semaines de gestation à 2 mois post-partum.
Les enfants recevaient les immunoglobulines à la naissance et le vaccin VHB 10μg à la naissance et 1, 2, 4, 6 mois (schéma thaïlandais).
Critère principal de jugement : infection VHB à l’âge de 6 mois : Ag HBs positif, confirmé par l’ADN du VHB.
Analyse en ITT.
Nombre de sujets nécessaires : 328 (164 dans chaque groupe), pour avoir une puissance de 90 % pour détecter une différence ≥ 9 points du taux de transmission, en se basant sur un taux de 3 % dans le groupe TDF et 12 % dans le groupe placebo, et 5 % de perdus de vue.
Résultats
La durée médiane entre l’inclusion et l’accouchement était de 10,7 semaines. L’adhérence au traitement était bonne dans les 2 groupes. 294 enfants nés-vivants (147 dans chaque bras) ont été suivis jusqu’à 6 mois. La durée médiane entre la naissance et la 1ère injection vaccinale était de 1,2 h (IQR 0,7-2,2), celle entre la naissance et l’injection d’immunoglobulines de 1,3 h (IQR 0,8-2,5).
Critère principal de jugement : 0 des 147 enfants du groupe TDF et 3 des 147 enfants du groupe placebo (2 % ; IC à 95 % : 2 à 6) étaient infectés à 6 mois (p = 0,12).
Analyse
Cette étude ne confirme pas l’effet protecteur additionnel du TDF à la séro-vaccination du nouveau-né du fait d’un taux très bas d’infection dans le bras placebo. Elle pose donc une question majeure : le traitement antiviral par TDF au cours du troisième trimestre chez la femme enceinte porteuse de l’Ag HBs à ADN du VHB élevé en prévention de la transmission materno-fœtale est-il nécessaire ?
Il est peu probable que le design (double aveugle vs placebo) soit responsable de la discordance observée par rapport aux études antérieures [3]. Deux explications peuvent être avancées :
– la population (Ag HBe positif, pas de critère d’ADN du VHB, ALT ≤ 60 UI/L) ne correspond probablement pas totalement à celle la plus à risque, précédemment définie comme « immuno-tolérante » (ADN du VHB > 200,000 UI/mL, souvent > 8-10 Log UI/mL ; le plus souvent Ag HBe positive ; le plus souvent ALT ≤ 25, voire 15 UI/L).
– le schéma vaccinal et la précocité de la séro-vaccination par rapport à la naissance pourraient avoir contribué au faible taux d’infection observé dans le groupe placebo.
Ces résultats justifieraient donc une étude complémentaire randomisée en double aveugle comparant TDF vs placebo chez les femmes les plus à risque, avec deux groupes placebo : un avec un schéma vaccinal « renforcé » (à la naissance et 1, 2, 4, 6 mois) ; un avec un schéma vaccinal « classique » (à la naissance et 1, 6 mois) [4].
Références
[1] Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Harrison L et al. Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B. N Engl J Med. 2018; 378: 911-923.
[2] Yuan J, Lin J, Xu A et al. Antepartum immunoprophylaxis of three doses of hepatitis B immunoglobulin is not effective: a single-centre randomized study.et al. Journal of Viral Hepatitis 2006; 13: 597-604.
[3] Pan CQ, Duan Z, Dai E, Zhang S et al. China Study Group for the Mother-to-Child Transmission of Hepatitis B. Tenofovir to Prevent Hepatitis B Transmission in Mothers with High Viral Load.N Engl J Med. 2016; 374: 2324-34.
[4] Schillie S, Harris A, Link-Gelles R et al. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices for Use of a Hepatitis B Vaccine with a Novel Adjuvant. MMWR Recomm. Rep. 2018; 67(No. RR-1):1–31.