Nivolumab plus Ipilimumab dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avec une charge mutationnelle élevée.
Hellmann MD et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018 Apr 16. DOI : 10.1056/NEJMoa1801946 [1]
Analyse commentée réalisée par Dr Luis Teixeira
Justification et objectifs
Le bénéfice de l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôles immunitaires (« check point ») n’est plus à démontrer dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules ne portant pas de mutation EGFR, ni translocation de ALK. Le problème principal étant d’identifier des biomarqueurs afin de sélectionner les patients.
Assez classiquement, le seuil d’expression d’un récepteur ou de son ligand, ciblés par un traitement son testés comme biomarqueurs. Ainsi, seule l’expression de PD-L1 en immunohistochimie est utilisée comme biomarqueur bien qu’imparfait. En effet, le pembrolizumab a l’autorisation de mise sur le marché en 1ère ligne métastatique pour des tumeurs avec un score d’expression > 50 %.
Le concept de néoantigène implique qu’il existe une plus grande immunogénicité des tumeurs en présence de néoantigènes. L’accumulation de mutations somatiques est un des mécanismes les plus établis de génération de néoantigènes. Plusieurs études ont ainsi corrélé l’immunogénicité des tumeurs au nombre de mutations somatiques/ mégabase d’ADN. Lawrence et al. [2] ont ainsi pu établir un classement des tumeurs portant le plus de mutations et susceptibles d’avoir le plus de néoantigènes et à priori de bons candidats à un traitement par immunothérapie.
Récemment, l’étude de phase 2 Chekmate 012 [3] a suggéré l’intérêt de la mesure de la charge mutationnelle afin de prédire la réponse à la combinaison d’ipilimumab et de nivolumab dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules.
Ces résultats viennent d’être confirmés dans l’étude Checkmate 227.
Méthodes
L’étude de phase 3, Checkmate 227, est une étude multicentrique, en ouvert, comportant plusieurs bras de traitement dans une population de patients atteints de cancer du poumon non à petite cellules non mutés EGFR, sans translocation ALK, en situation métastatique en 1ère ligne de traitement.
Schématiquement la population était tout d’abord stratifiée sur l’expression de PD-L1.
Dans le premier groupe dont l’expression de PD-L1 est supérieure ou égale à 1 %, une randomisation est faite 1 :1 :1 entre 3 bras ; nivolumab 3 mg / kg / 2 semaines + ipilimumab
1 mg / Kg / 6 semaines ou nicolumab dose fixe de 240 mg / 2 semaines ou chimiothérapie.
Dans le second groupe dont l’expression de PD-L est inférieure à 1 % : une randomisation est faite entre 3 bras également : nivolumab + ipilumab, nivolumab + chimiothérapie, chimiothérapie.
Dans cette étude, l’analyse de la survie sans progression en fonction de la charge mutationnelle entre les bras nivolumab + ipilimumab et chimiothérapie a été rajoutée. Celle-ci était mesurée par l’analyse par séquençage par Whole-Exome effectué par le test Foundation One Cdx.
Résultats
L’analyse de la charge mutationnelle a porté sur 193 patients traités par nivolumab + ipilimumab et sur 160 patients traités par chimiothérapie.
Les deux groupes avaient des caractéristiques comparables selon les critères usuels d’âge, de fumeurs versus non fumeurs, type histologiques épidermoïdes versus non épidermoïdes, niveau d’expression de PD-L1 ≥ 1% ou < 1%.
Il en ressort que la survie sans progression (SSP) est significativement corrélée à la charge mutationnelle.
Pour les patients à charge mutationnelle élevée (> 10 mut/mb), la SSP à 1 an est de 42,6 % dans le bras nivolumab + ipilimumab versus 13,2 % dans le bras chimiothérapie (HR=0,58 ;
IC 95 % : 0,41-0,81 ; p < 0,001). La médiane de SSP dans ce sous-groupe était de 7,2 mois versus 5,5 mois. A noter que le pourcentage de patients en réponse à 1 an était de 68% pour le groupe nivolumab + ipilimumab versus 25 % dans le bras chimiothérapie.
Dans le groupe de patients avec une charge mutationnelle basse (< 10 mut/mb), la survie sans progression était de 3,2 mois dans le bras nivolumab + ipilimumab versus 5,5 pour le bras chimiothérapie, la différence n’étant pas significative (HR = 1,07 ; IC 9 5% : 0,84-1,35).
Il n’y a pas encore de données concernant la survie globale.
De façon intéressante, il apparait en analyse multivariée que la valeur prédictive de la charge mutationnelle est indépendante du niveau d’expression de PD-L1. En effet, en cas de charge mutationnelle élevée la survie sans progression n’était pas différente selon le statut PD-L1.
Analyse :
Il semblerait que la mesure de la charge mutationnelle semble s’imposer comme biomarqueur d’intérêt s’agissant d’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle dans le cancer du poumon.
La mesure de la charge mutationnelle permet d’identifier des patients indépendamment du taux d’expression de PD-L1, de plus cette charge tumorale élevée était retrouvée chez 44 % des patients testés ce qui en élargirait la population susceptible de tirer un bénéfice de ces traitements.
Parmi les limites, il y a tout d’abord l’aspect technique dû à l’exiguïté des biopsies bronchiques. D’autre part, actuellement plusieurs scores de charge mutationnel sont proposés sans qu’il y ait de standardisation à l’heure actuelle, mais cela devrait être régler prochainement.
Reste à vérifier que ces résultats sont transférables à d’autres tumeurs solides et/ou à d’autres types d’immunothérapies.
Références
[1] Hellmann, M.D., et al., Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor
Mutational Burden. N Engl J Med, 2018.
[2] Lawrence, M.S., et al., Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer
associated genes. Nature, 2013. 499 (7457): p. 214-218.
[3] Hellmann, M.D., et al., Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in
Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2018.