Efficacité à long terme des traitements de maintien de la rémission dans les vascularites associées aux ANCA (Etude MAINRITSAN)
Long-term efficacy of remission-maintenance regimens for ANCA-associated vasculitides
Terrier B, Pagnoux C, Perrodeau É, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1–7. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212768
Analyse commentée par Pr Damien Sène
Introduction et Objectifs
Les vascularites à anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) touchent les vaisseaux de petit calibre et comprennent la granulomatose avec polyangéite (ancienne maladie de WEGENER), la polyangéite microspcopique, la vascularite rénale associée aux ANCA et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (ancienne maladie de Churg-Strauss). Cette dernière, du fait de particularité clinique et physiopathologique, ne sera pas incluse dans l’étude en question.
Le traitement des vascularites associées aux ANCA est aujourd’hui bien codifiée, au moins pour ce qui concerne la phase d’induction. L’étude RAVE [1] a permis de démontrer que le rituximab n’était pas inférieur au cyclophosphamide en traitement d’induction. De surcroît, le suivi des patients de cette étude a permis de montrer que les patients traités par rituximab dans la phase d’induction avaient un risque plus faible de rechute que ceux ayant reçu du cyclophosphamide suivi d’un relais par azathioprine. Néanmoins, ces résultats restent décevants au 18ème mois de suivi puisque seuls 39% des patients sous rituximab et 33% de ceux sous cyclophosphamide puis azathioprine sont restés en rémission complète sans corticothérapie.
C’est dans ce cadre que s’inscrit l’étude MAINRITSAN (Maintenance of Remission using Rituximab in Systemic ANCA-associated Vasculitis) [2] dont l’objectif était de comparer l’efficacité à long terme (60 mois) d’un traitement semestriel de rituximab et d’un traitement par azathioprine sur 28 mois dans le maintien de la rémission (entretien) chez des patients ayant une vascularite associée aux ANCA.
Méthodes
L’étude MAINRITSAN (Maintenance of Remission using Rituximab in Systemic ANCA-associated Vasculitis) consistait à comparer le rituximab (500 mg à S0, S2 puis tous les 6 mois, soit 5 perfusions) à l’azathioprine (2 mg/kg/jour pendant 12 mois, puis 1,5 mg/kg/jour pendant 6 mois puis 1 mg/kg/jour pendant 6 mois) pendant 28 mois dans le traitement de maintien de la rémission chez des patients naïfs ou rechuteurs de vascularite associée aux ANCA (granulomatose avec polyangéite, polyangéite microscopique, vascularite rénale associée aux ANCA). Les patients inclus avaient préalablement reçu en traitement d’attaque un protocole associant pendant 6 mois une corticothérapie associée aux bolus de cyclophosphamide. Après la fin du traitement de maintien (par rituximab ou azathioprine), les patients étaient prospectivement suivis pendant 60 mois.
Le critère principal de jugement était le taux de rechute majeure au 60ème mois (M60). La survie sans rechute et sans événement indésirable grave était également évaluée.
Résultats
Parmi les 115 patients inclus (58 patients sous azathioprine et 57 patients sous rituximab), un seul a été perdu de vue à M60. Le taux de survie sans récidive majeure à M60 était de 49,4 % (IC 95 % = 38,0 % – 64,3 %) pour l’azathioprine et 71,9 % (IC 95 % = 61,2 % – 84,6 %) pour le rituximab (p = 0,003).
Le taux de survie sans rechute mineure et majeure était 37,2 % (IC 95 % = 26,5 % – 52,2 %) pour l’azathioprine contre 57,9 % (IC 95 % 46,4 % – 72,2 %) pour le rituximab (p = 0,012)
Le taux de survie global était de 93,0 % (IC 95 % = 86,7 % – 99,9 %) pour l’azathioprine contre 100% pour le rituximab (p = 0,045). La dose cumulative de glucocorticoïdes consommée comparable.
Le temps passé sans symptômes et sans toxicité était supérieur de 12,6 mois dans le groupe rituximab comparé au groupe azathioprine (p < 0,001). Le risque de rechute était indépendamment associé à la présence d’ANCA de type anti protéinase-3 (HR = 2,03 ; IC 95 % = 1,06 – 3,91 ; p = 0,03) en comparaison aux ANCA de type anti-myéloperoxidase et au traitement par azathioprine (HR = 2,72 ; IC 95 % = 1,55 – 4,76 ; p < 0,001). Le risque de rechute augmente aussi avec le temps en fonction de la persistance de positivité des ANCA.
Le taux de lymphocytes B sous rituximab ne permet pas de prédire le risque de rechute mais la majorité des patients sous rituximab ayant rechuté après la fin du traitement avaient une reconstitution lymphocytaire B.
Conclusion
Les résultats de l’étude MAINRITSAN montrent que, pour les vascularites associées aux ANCA, le traitement d’entretien pendant 28 mois par rituximab était associé à un taux de rechute plus faible et de survie globale plus élevé en comparaison au traitement de référence par azathioprine, après 60 mois de suivi.
Commentaires
Cette étude permet de répondre aux données issues de l’analyse secondaire de l’étude RAVE en prouvant qu’un traitement d’entretien pendant 28 mois par rituximab (cures semestrielles) était supérieur au traitement par azathioprine pour la prévention du risque de rechute et l’amélioration de la survie globale et de la survie sans effet secondaire. La seconde information majeure est l’identification du groupe des patients ayant une vascularite associée aux ANCA de type anti-protéinase 3 (le plus souvent des granulomatoses avec polyangéite) comme celui associé au risque le plus important de rechute après arrêt du traitement. Ce résultat pourrait permettre d’identifier les patients devant bénéficier d’un traitement d’entretien plus prolongé (au-delà de 28 mois) contrairement à ceux ayant une vascularite associée aux ANCA de type anti-myéloperoxydase.
D’autres études en cours (MAINRITSAN-3 et RITAZAREM) permettront sans doute de répondre aux questions concernant la durée et la dose « idéales » du traitement d’entretien par rituximab.
Références
[1] Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363:221–32.
[2] Terrier B, Pagnoux C, Perrodeau É, et al. Ann Rheum Dis 2018; 0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212768