Trial of Upadacitinib or Abatacept in Rheumatoid Arthritis
Andrea Rubbert-Roth, M.D. et al., N Engl J Med 2020;383:1511-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2008250
Par Aïcha Kante et Pr Damien Sène (Lariboisière, Paris)
Introduction
La polyarthrite rhumatoïde est le rhumatisme inflammatoire le plus répandu dans la population générale. L’arrivée sur le marché de thérapeutiques biologiques à activité anti-rhumatoïde (bDMARD) combinée à des stratégies de traitement agressives a permis de réduire les complications à long terme de la polyarthrite rhumatoïde (1).
L’upadacitinib est un inhibiteur oral de Janus Kinase (JAK) 1 dont l’utilisation a été validée au cours d’études mettant en évidence des taux de rémission de polyarthrite rhumatoïde avoisinant les 30%, indépendamment de la nature des traitements préalablement instaurés (2).
L’emploi de l’abatacept a également été validé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde lors d’essais de phase III réalisés chez des patients ayant une activité persistante de la maladie, ceci malgré l’utilisation du méthotrexate (csDMARD) ou de médicament biologique à activité anti-rhumatoïde (bDMARD). La molécule agit comme modulateur du signal de co-stimulation des lymphocytes T, par le biais des récepteurs CD80 et CD86 localisés à la surface des cellules présentatrices d’antigène, inhibant ainsi la prolifération des lymphocytes T ainsi que la stimulation des lymphocytes B (3).
L’étude « SELECT-CHOICE » parue dans l’édition du 15 octobre 2020 du New England Journal of Medicine était un essai de phase III, contrôlé et randomisé, qui avait pour objectif principal de comparer l’efficacité ainsi que la sécurité d’utilisation de l’upadacitinib à l’abatacept. Chacune des molécules étant administrée conjointement à un traitement conventionnel synthétique à activité anti-rhumatoïde (csDMARD). Le critère de jugement principal était la variation du score DAS28-CRP à la 12ème semaine, testé pour la non-infériorité, mais avec une puissance prédéfinie suffisante pour mettre en évidence la supériorité de l’upadacitinib par rapport à l’abatacept une fois la non-infériorité démontrée.
Deux critères de jugement secondaire sont énoncés : un critère de supériorité de l’upadacitinib dans la variation du score DAS28-CRP par rapport à l’abatacept ; le second critère évalué est la supériorité de l’upadacitinib dans l’obtention d’une rémission clinique définie par un score DAS28-CRP inférieur à 2,6.
Méthodes
La population de l’étude était composée de patients majeurs, ayant une polyarthrite rhumatoïde connue évoluant depuis 3 mois au minimum selon les critères 2010 de l’ACR-EULAR (American College of Rheumatology – European League against Rheumatism classification). Les patients devaient présenter une persistance modérée à sévère de l’activité de la maladie malgré un traitement par bDMARD, une telle activité étant définie par un nombre d’articulations douloureuses supérieur ou égal à 6, un nombre d’articulations gonflées également supérieur ou égal à 6, et pour finir un dosage de la CRP hautement sensible à un taux supérieur ou égal à 3 mg/L. Les patients ayant subi des effets indésirables qualifiés d’inacceptables avec au minimum un bDMARD ont également été inclus dans l’étude.
Conformément au protocole, l’ensemble des patients devait avoir reçu un traitement conventionnel à activité anti-rhumatoïde (csDMARD) pendant une durée de 3 mois au minimum, les patients pouvant consommer au maximum 2 csDMARDs selon une posologie stable établie au moins 4 semaines avant l’entrée dans l’étude.
Les critères d’exclusion comprenaient une exposition préalable à des molécules appartenant aux classes thérapeutiques à l’étude (inhibiteur de JAK kinase ou abatacept), un antécédent de rhumatisme inflammatoire différent d’une polyarthrite rhumatoïde.
Tous les traitements biologiques à activité anti-rhumatoïde (bDMARD) devaient avoir été arrêtés avant l’essai en respectant une période de wash-out dont la durée a été pré-spécifiée dans le protocole. A l’inverse, l’utilisation d’anti-inflammatoire non stéroïdiens, de paracétamol, de corticoïdes oraux ou inhalés, ainsi que des traitements conventionnels à activité anti-rhumatoïdes tels que le méthotrexate, était autorisée.
Il s’agissait d’une étude conduite en double aveugle, les auteurs ayant pris en compte les galéniques différentes des molécules qui ont été administrées selon le schéma suivant : une prise per os de 15 mg par semaine dans le groupe upadacitinib (placebo hebdomadaire dans le groupe abatacept), une injection intraveineuse d’abatacept selon des intervalles préétablis et une posologie adaptée au poids (injection de placebo dans le groupe upadacitinib).
Le Score DAS28-CRP est un score composite reposant sur une formule mathématique, pouvant prendre des valeurs selon une échelle de 0 à 9,4 ; un score élevé étant synonyme d’une forte activité de la polyarthrite rhumatoïde. Le DAS28-CRP prend en compte plusieurs éléments : le nombre d’articulations douloureuses, ainsi que le nombre d’articulation gonflées établi parmi 28 articulations ; il comprend également une évaluation personnelle de l’activité globale de la maladie selon une échelle visuelle analogique (de 0 à 100), ainsi que les niveaux de CRP haute spécificité en mg/L. Un score DAS-28 inférieur à 2,6 définit la rémission (4).
Résultats
Un total de 613 patients a été randomisés de Mai 2017 à Septembre 2019 ; 303 patients ont reçu de l’upadacitinib, 309 patients de l’abatacept. Les caractéristiques des populations randomisées étaient sensiblement comparables, notamment en ce qui concerne la durée d’évolution de la polyarthrite rhumatoïde, la positivité des anticorps anti-CCP, la proportion de patients utilisant des corticoïdes avant traitement, ainsi que le nombre de bDMARD tentés sans succès (en termes de rémission, de survenue d’effets indésirables) avant l’étude. Les scores DAS28-CRP étaient également comparables dans les groupes de randomisation.
Les valeurs moyennes des scores DAS28-CRP au début de l’étude étaient de 5,70 dans le groupe upadacitinib contre à 5,88 dans le groupe abatacept. A12 semaines, l’upadacitinib n’était pas inférieur à l’abatacept dans la diminution moyenne du score DAS28-CRP : la variation moyenne était de – 2.52 points dans le groupe upadacitinib contre – 2.00 dans le groupe abatacept (p < 0.001 pour la non-infériorité).
L’upadacitinib s’est également avéré significativement supérieur à l’abatacept pour l’obtention d’une rémission chez les patients de l’étude : un score DAS28-CRP inférieur à 2,6 a été obtenu chez 30% des patients sous upadacitinib contre et 13,3 % des patients sous abatacept (soit une différence de 16,8 points de pourcentage, p< 0,001).
Une analyse exploratoire des différentes composantes du score DAS28-CRP retrouve des résultats similaires à ceux du critère jugement principal, avec une évolution plus favorable sous upadacitinib du nombre d’articulations gonflées, le nombre d’articulations douloureuses, de la CRP ainsi que de l’évaluation globale de la maladie, ceci à 12 semaines comme à 24 semaines. Cependant, ces résultats ne peuvent pas avoir d’implication clinique, du fait de l’absence d’ajustement statistique pour les tests multiples définie a priori dans le protocole.
La survenue d’événements indésirables a été évaluée sur une période de 24 semaines. 3,3% des patients du groupe upadacitinib et 1,6% des patients du groupe abatacept ont eu des événements indésirables graves, principalement des complications infectieuses. Les perturbations du bilan hépatique étaient plus fréquentes dans le groupe upadacitinib (7,6% contre 1,6%), le plus souvent bénignes. On note également un événement cardiovasculaire majeur dans le groupe upadacitinib, sous la forme d’un AVC non fatal, chez un patient ayant un antécédent cérébrovasculaire.
Une préoccupation du traitement par upadacitinib est la survenue de complication thrombo-emboliques ; au cours de l’essai les investigateurs notent la survenue d’une thrombophlébite profonde au membre inférieur chez un patient, et d’une embolie pulmonaire chez un autre dans le groupe upadacitinib.
Trois patients sont décédés au cours de l’étude : un décès par arrêt cardiaque est survenu dans le groupe upadacitinib au décours d’une hospitalisation pour pneumonie ; on relève 1 décès supplémentaire dans chacun des 2 groupes à l’étude ; cependant leur délai de survenue (respectivement plus de 70 jours après la dernière administration d’abatacept, 30 jours après la dernière prise d’upadacitinib) en font des morts non liées à la prise des traitements selon les investigateurs.
Discussion
Il s’agit donc d’un essai de phase 3 comparant l’upadacitinib, un JAK inhibiteur, à l’abatacept, un inhibiteur du signal de costimulation chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec une réponse inadéquate aux traitements biologiques à activité anti-rhumatoïde.
L’upadacitinib, administré conjointement à un traitement conventionnel à activité anti-rhumatoïde, s’est avéré supérieur à l’abatacept à 12 semaines. Il est utile de rappeler que le critère de jugement principal de l’étude a été testé la non-infériorité, mais la puissance statistique et les conditions fixées a priori ont permis d’établir la supériorité de l’inhibiteur de JAK par rapport à l’abatacept. Le score DAS28 a été validé afin d’évaluer la réponse thérapeutique individuelle (5), il n’est donc pas établi qu’une variation du score mesurée à l’échelle d’un patient puisse déterminer des différences entre deux groupes de traitement.
Il est à noter que l’upadacitinib, du fait de son action physiopathologique, a pu contribuer à diminuer le score DAS28-CRP ; en effet les inhibiteurs de JAK sont impliqués dans la voie de signalisation de l’IL6 diminuent ainsi la CRP, abaissant ainsi le score sur un critère sans retentissement clinique pour le patient (6).
En conclusion, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde réfractaire à l’utilisation de médicaments biologiques à activité anti-rhumatoïde, l’upadacitinib était supérieur à l’abatacept pour la diminution des taux de DAS28-CRP et l’obtention de rémission de la maladie, mais au risque de plus d’effets indésirables graves, en l’occurrence infectieux.
En perspective, des essais supplémentaires, de durée plus longue et de plus grande ampleur, sont nécessaires afin de mieux préciser les effets et les complications à long terme de l’upadacitinib en comparaison à d’autres traitements validés dans la polyarthrite rhumatoïde, notamment les anti-TNF dont l’efficacité et les effets indésirables ont bien été décrits dans la littérature. (7)
RÉFÉRENCES
- Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E, et al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2011; 63:633.
- Burmester GR, Kremer JM, Van den Bosch F, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to con- ventional synthetic disease-modifying anti- rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a ran- domised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018;391:2503-12.
- Genovese MC, Becker J-C, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114- 23.
- Anderson J, Caplan L, Yazdany J, et al. Rheumatoid arthritis disease activity mea- sures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical prac- tice. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:640-7.
- Fransen J, van Riel PLCM. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005;23: Suppl 39:S93-S99.
- Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. JAK inhibi- tion as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov 2017;17:78.
- Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate re- sponse to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1096-103