Par Damien SENE (Lariboisière, France)
Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis
Furie R, Rovin BH, Houssiau F et al. N Engl J Med 2020;383:1117-28.
CONTEXTE
Le bélimumab est un anticorps monoclonal dirigé contre BAFF/BLyS, qui est un facteur de différentiation et de prolifération des lymphocytes B dont le rôle dans la physiopathologie du lupus systémique n’est plus à démontrer. Dans les modèles animaux de lupus systémique, le bélimumab est responsable d’une déplétion en lymphocytes B et d’une baisse des taux d’immunoglobulines et des anticorps anti-ADN natifs. C’est sur ce rationnel que cette biothérapie a été proposée dans le traitement du lupus systémique mais en excluant les patients ayant une néphropathie lupique sévère. Ainsi, les études pivots de phase III, BLISS-52 et BLISS-76 (1, 2), ont permis d’attester l’indication du bélimumab chez les patients âgés de 5 ans et plus atteints de lupus systémique actif, sans atteinte rénale et neurologique, avec présence d’auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d’anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard bien conduit (antimalariques de synthèse, AINS, corticoïdes et/ou immunosuppresseurs, en fonction des atteintes spécifiques) (Avis de la HAS en 2012 : https://www.has-sante.fr/jcms/c_1234522/en/benlysta).
On estime qu’au cours du suivi 25 à 60% des patients lupiques souffriront d’une néphropathie lupique qui reste l’une des manifestations les plus sévères et une cause majeure de morbidité et de mortalité (3). Le traitement de la néphropathie lupique active (classe III et IV essentiellement) repose sur la corticothérapie générale associée soit au mycophénolate mofétil (en attaque et en entretien) ou au cyclophosphamide en bolus intraveineux (en attaque) suivi de l’azathioprine (en entretien).
Les analyses post-hoc des patients inclus dans BLISS-52 et BLISS-76 et ayant une protéinurie à l’inclusion ont par la suite montré une diminution de la protéinurie et une incidence plus faible de poussées rénales chez les patients ayant reçu du bélimumab (4).
Ces observations ont conduit les auteurs à mener un essai international, Belimumab International Study in Lupus Nephritis (BLISS-LN), pour évaluer chez des patients atteints de néphrite lupique active l’efficacité et la sécurité du belimumab associé à un traitement standard qui est le mycophénolate mofétil en traitement d’attaque et de maintien ou le cyclophosphamide en traitement d’attaque suivi de l’azathioprine pour le traitement de maintien.
MÉTHODES
Les auteurs ont mis en place un essai de phase 3, multinationale et multicentrique (107 sites dans 21 pays), randomisée, en double aveugle, contrôlée par placébo, d’une durée de 104 semaines. Cette étude était financée par la firme pharmaceutique GlaxoSmithKline (BLISS-LN ClinicalTrials.gov number, NCT01639339). Les patients inclus devaient avoir une néphropathie lupique active prouvée par biopsie rénale : classe III (néphropathie lupique focale), classe IV (néphropathie lupique), classe V (néphropathie lupique extra-membraneuse). Ils étaient randomisés dans un rapport de 1: 1 pour recevoir par voie intraveineuse du bélimumab (à une dose de 10 mg/kg de poids corporel, J1, J15 et J29 puis tous les 28 jours jusqu’à la semaine 100) ou un équivalent placébo, en plus du traitement standard (corticothérapie générale associée soit au mycophénolate mofétil [3 g/j en attaque et 1 à 3 g/j en entretien] ou au cyclophosphamide en bolus intraveineux [bolus de 500 mg/2 semaines x 6 en attaque] suivi de l’azathioprine [2 mg/kg/jour avec un maximum de 200 mg/jour]).
Le critère de jugement principal à la semaine 104 était une réponse rénale définie par un ratio protéinurie/créatinurie ≤ 0,7, un DFG estimé qui n’était pas inférieur à 20% de la valeur avant la poussée rénale ou ≥ 60 ml par minute pour 1,73 m2 de la surface corporelle et l’absence de traitement de sauvetage. Le critère de jugement secondaire était la réponse rénale complète définie par un ratio protéinurie/créatinurie <0,5, un DFG estimé qui n’était pas inférieur de 10% de la valeur pré-poussée ou ≥ 90 ml par minute par 1,73 m2, et l’absence de traitement de sauvetage). Les délais de survenue d’un évènement rénal et d’un décès étaient également évalués.
RÉSULTATS
Au total, 448 patients ont été randomisés (224 dans le groupe bélimumab et 224 au groupe placébo). L’âge moyen des patients inclus était de 33 ans ; 88% des patients étaient des femmes. Sur le plan « ethniques », 50% des patients étaient Asiatiques, 33% Blancs et 14% Noirs. Cette répartition des groupes ethniques est expliquée par les zones géographiques d’inclusion dont 47% étaient des pays asiatiques, 19% européens, 17% nord-américains (Etats-Unis, Canada) et 16% centre et sud-américains. La répartition des atteintes rénales était la suivante : classe III ou IV = 58% ; classe III et V ou IV et V = 26% ; classe V = 16%. Notons que 17% des patients avaient un DFGe < 60 ml/min, 26% un DFGe entre 60 et 90 ml/min et 59% un DFGe ≥ 90 ml/min et le ratio protéinurie/créatinurie moyen était de 3.4±3.2.
À la semaine 104, beaucoup plus de patients avaient atteint le critère de jugement principal dans le groupe bélimumab que dans le groupe placébo (43% contre 32%; OR= 1,6; IC95% = 1,0 – 2,3; P = 0,03) et il en était de même pour le critère de jugement secondaire, la réponse rénale complète (30% contre 20%; OR = 1,7; IC95% = 1,1 – 2,7; P = 0,02). La probabilité d’une réponse rénale complète persistante jusqu’à la semaine 104 était plus élevée avec le bélimumab qu’avec le placébo (HR = 1,58; IC95% = 1,08 – 2,31). Le risque de survenue d’un événement rénal ou d’un décès était plus faible de 49% sous bélimumab que sous placébo (HR = 0,51; IC95% = 0,34 à 0,77; P = 0,001).
Le profil de sécurité du bélimumab était cohérent avec cela dans les essais précédents. En effet, le profil de sécurité du bélimumab associé au traitement standard était similaire à celui du traitement standard seul. Il n’y a pas eu d’anticorps anti-bélimumab détectés. Au total, 11 patients sont décédés au cours de l’essai (6 dans le groupe bélimumab et 5 dans le groupe placébo). Les décès liés à une infection ont été également répartis entre les deux groupes (3 patients dans chaque groupe), et aucun décès n’a été directement attribué à la néphrite lupique par les investigateurs.
CONCLUSION ET DISCUSSION
Dans cet essai des patients atteints de néphrite lupique active, les auteurs montrent que l’adjonction du bélimumab au traitement standard est associée une augmentation de 58% de chance de réponse rénale partielle ou complète et une diminution de 49% du risque de survenue d’un événement rénal ou d’un décès après 2 ans de traitement. Cet essai montre également l’excellent profil de tolérance du bélimumab qui ne semble pas augmenter significativement le risque d’évènements secondaires (y compris infectieux) en comparaison au traitement standard.
Malgré ces résultats positifs, cet essai pose néanmoins quelques réserves. En effet, il est à noter que la majorité des patients avaient une atteinte rénale peu sévère puisque 87% des patients avaient un DFGe ≥ 60 ml/min et 59% un DFGe ≥ 90 ml/min.
Il faut également noter que le traitement standard, à savoir mycophénolate mofétil ou cyclophosphamide/azathioprine, n’était pas randomisé mais laissé au choix du clinicien. En analysant les données supplémentaires de l’essai avec une analyse en sous-groupes, on peut noter que les patients ayant reçu le traitement standard par cyclophosphamide/azathioprine avaient une atteinte rénale plus sévère (DFGe plus bas, protéinurie plus élevée, taux de compléments plus bas) que ceux ayant reçu du mycophénolate mofétil. Il en résulte que les taux de réponse rénale sont toujours plus faibles chez les patients sous cyclophosphamide que chez ceux sous mycophénolate mofétil dans le groupe placébo (critère de jugement principal : 27.1 % versus 34.1%) ou secondaire : 18.6% versus 20.1%). L’apport bénéfique du bélimumab n’était par ailleurs significatif que chez les patients ayant le mycophénolate mofétil comme traitement standard (atteinte rénale moins sévère) (critère principal de jugement : OR = 1.58 ; IC95% = 1.00 – 2.51 ; critère secondaire de jugement : OR = 2.01 ; IC95% = 1.19 – 3.38) et à l’inverse, aucun bénéfice n’était mis en évidence chez les patients sous cyclophosphamide (atteinte rénale plus sévère) (critère principal de jugement : OR = 1.52 ; IC95% = 0.66 – 3.49 ; critère secondaire de jugement : OR = 1.07 ; IC95% = 0.41 – 2.78). Est-ce à dire que le bélimumab ne serait utile que chez les patients ayant une atteinte rénale moins sévère ?
Une autre réserve porte sur l’absence d’information sur l’épargne cortisonique éventuelle apportée par l’adjonction de bélimumab. Il est probable que les auteurs aient cette information importante pour les cliniciens et les patients.
Au total, sur la base de cet essai randomisé contre placébo, le bélimumab pourrait avoir un intérêt chez les patients ayant une néphropathie lupique active et recevant du mycophénolate mofétil comme traitement d’induction. Il reste maintenant à déterminer son apport chez les patients ayant des formes plus sévères de néphropathie lupique. Sa place dans l’algorithme thérapeutique doit encore être mieux précisée, en tenant compte de la disponibilité d’autres molécules comme le rituximab.
Références
- Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 721-31.
- Furie R, Petri M, Zamani O, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011; 63: 3918-30.
- Hanly JG, O’Keeffe AG, Su L, et al. The frequency and outcome of lupus nephritis: results from an international inception cohort study. Rheumatology (Oxford) 2016; 55: 252-62
- Dooley MA, Houssiau F, Aranow C, et al. Effect of belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE. Lupus 2013; 22: 63-72.