SOPK La piste des agonistes du GLP-1

Les agonistes du récepteur du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) comptent parmi les molécules les plus médiatisées de la décennie en endocrinologie. Approuvés dans le diabète de type 2 et l’obésité, ces traitements suscitent un intérêt croissant dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), trouble endocrinien qui touche 10 à 13 % des femmes en âge de procréer.¹ Précisons qu’à date, aucun agoniste du GLP-1 ne dispose d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le SOPK. Leur utilisation dans cette indication reste exclusivement hors AMM, et les données disponibles demeurent préliminaires. Deux méta-analyses récentes viennent de synthétiser les premiers essais contrôlés randomisés.^2–3 Que disent-elles ?

Un syndrome à double visage : ovarien et métabolique

La définition du SOPK repose sur les critères de Rotterdam 2003 : au moins deux des trois éléments suivants parmi i) hyperandrogénie clinique et/ou biologique ; ii) dysfonction ovulatoire ; et iii) ovaires polykystiques à l’échographie ; avec la possibilité d’utiliser l’hormone anti-müllérienne (AMH) comme alternative à l’échographie.¹ Une composante métabolique majeure accompagne fréquemment le syndrome : insulinorésistance, obésité abdominale, dyslipidémie et risque accru de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires à long terme.^1–2

L’insulinorésistance joue un rôle central dans cette pathologie. Lorsque les tissus répondent moins bien à l’insuline, le pancréas compense en augmentant sa sécrétion. Cet hyperinsulinisme compensatoire stimule directement les cellules thécales de l’ovaire, qui produisent alors des androgènes en excès, perturbant la maturation folliculaire et freinant l’ovulation.²

La metformine, antidiabétique oral qui améliore la sensibilité à l’insuline, constitue le traitement de référence de la composante métabolique du SOPK,¹ mais ses résultats restent modestes, tant sur la perte de poids que sur les paramètres hormonaux.

Le rationnel pharmacologique : pourquoi explorer les agonistes du GLP-1 ?

Le GLP-1 est une hormone incrétine sécrétée par l’intestin en réponse à la prise alimentaire. Elle stimule la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante, ralentit la vidange gastrique et agit sur les centres hypothalamiques de la satiété, réduisant l’appétit et la prise alimentaire.^2–3–4 Quatre molécules de cette classe sont commercialisées dans le diabète de type 2 et/ou l’obésité : le liraglutide (analogue du GLP-1), le sémaglutide (analogue du GLP-1), l’exénatide (agoniste du récepteur du GLP-1) et le dulaglutide (du GLP-1). Aucune ne dispose d’une AMM dans le SOPK.^2–3–5

L’hypothèse thérapeutique repose sur un raisonnement en cascade : la perte de poids améliore l’insulinorésistance, réduit l’hyperinsulinisme compensatoire, diminue la stimulation androgénique ovarienne et pourrait restaurer un fonctionnement ovulatoire. L’hypothèse est pharmacologiquement cohérente. Reste à la valider par des essais cliniques.

Ce que montrent les premières méta-analyses

Deux méta-analyses récentes permettent de dresser un premier bilan. La première, publiée en mai 2025 par Lin et al. dans Scientific Reports, a inclus 13 essais contrôlés randomisés (ECR) totalisant 795 femmes atteintes de SOPK : 397 traitées par un agoniste du GLP-1, 330 par metformine et 68 par placebo.² La seconde, publiée en mars 2026 par Forslund et al. dans l’European Journal of Endocrinology, conduite par l’agence suédoise d’évaluation des technologies de santé (SBU), a retenu 11 ECR avec une évaluation formelle de la certitude des preuves selon la méthode GRADE.³ La durée de suivi dans ces ECR étudiées étaient majoritairement de 12 à 24 semaines.

Sur les paramètres pondéraux, les résultats sont concordants. La méta-analyse de Lin, la plus détaillée, rapporte une réduction de l’indice de masse corporelle (IMC) de 1,59 kg/m² (p < 0,0001), une perte de poids de 3,57 kg (p < 0,0001) et une diminution du tour de taille de 4,97 cm (p < 0,0001) par rapport à la metformine ou au placebo.² La méta-analyse de Forslund retrouve un effet comparable sur l’IMC (−1,38 kg/m²), mais lui attribue un niveau de certitude « faible » selon les critères GRADE et qualifie la perte de poids de « modeste ».³

Du côté de l’homéostasie glucidique, le tableau est plus contrasté. Les résultats de Lin varient selon le comparateur : la glycémie post-charge (2 heures après un test de tolérance au glucose oral) était réduite par rapport au placebo, mais pas par rapport à la metformine ; inversement, l’insuline à jeun et l’indice HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, marqueur standard d’insulinorésistance) étaient améliorés par rapport à la metformine, mais pas par rapport au placebo.² Ce profil croisé reflète la complémentarité des mécanismes d’action : la metformine réduit la production hépatique de glucose, les agonistes du GLP-1 améliorent plutôt la réponse insulinique postprandiale. Forslund, appliquant des critères méthodologiques plus stricts, juge les preuves « insuffisantes » pour conclure sur l’ensemble des paramètres glucidiques.³

Sur les paramètres hormonaux, les résultats sont contrastés. Lin ne retrouve pas de modification significative de la testostérone totale, de la DHEAS (déhydroépiandrostérone sulfate, précurseur androgénique surrénalien) ni de la SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin, protéine de transport des hormones sexuelles) par rapport à la metformine.² En revanche, lorsque la comparaison porte sur le placebo seul, une réduction significative de la testostérone totale et de la DHEAS est observée : ce qui indique que les agonistes du GLP-1 améliorent ces paramètres par rapport à l’absence de traitement, mais ne surpassent pas la metformine sur le versant hormonal. Forslund juge les preuves insuffisantes pour conclure sur l’hirsutisme et la régularité menstruelle.³

Des limites à peser autant que les résultats

Plusieurs limites méthodologiques tempèrent ces résultats. Les ECR inclus totalisent moins de 800 patientes, des effectifs trop modestes pour détecter des signaux de sécurité rares ou conclure sur la fertilité et les événements cardiovasculaires. La durée de suivi, majoritairement de 12 à 24 semaines, est insuffisante pour une pathologie chronique.

La représentativité des molécules étudiées pose également question. Sur les 397 patientes traitées dans la méta-analyse de Lin, 308 ont reçu de l’exénatide, 87 du liraglutide et seulement 23 du sémaglutide.² La molécule qui concentre aujourd’hui l’essentiel de l’attention médiatique (sémaglutide) est celle pour laquelle les données publiées dans le SOPK sont les plus rares. Plusieurs essais sont en cours, mais leurs résultats ne sont pas encore disponibles.

La question de la grossesse constitue un point de vigilance majeur. Les agonistes du GLP-1 sont contre-indiqués pendant la grossesse, ce qui, dans le contexte du SOPK où l’infertilité est une préoccupation centrale, impose une contraception fiable et un délai de washout (période d’élimination) avant toute tentative de conception^.1–2

Côté tolérance, Lin confirme le profil attendu de la classe : nausées trois fois plus fréquentes sous agonistes du GLP-1 (OR = 3,07 ; p = 0,02) et vertiges environ cinq fois plus fréquents (OR = 5,58 ; p = 0,03).² Forslund souligne par ailleurs l’absence totale d’études évaluant la qualité de vie, la santé mentale ou le rapport coût-efficacité dans cette population.³

Les recommandations internationales de 2023 pour la prise en charge du SOPK mentionnent les agents anti-obésité, dont les agonistes du GLP-1, comme une option pouvant être envisagée selon les recommandations générales pour l’obésité, mais sans recommandation spécifique dans le SOPK.^1–4

Un horizon thérapeutique à préciser

Les premières données sur les agonistes du GLP-1 dans le SOPK dessinent une piste cohérente sur le plan pharmacologique et encourageante sur le plan pondéral. Mais la convergence des deux méta-analyses les plus récentes sur un même constat (perte de poids modeste et certitude des preuves faible) impose la prudence.

Le chemin vers un nouveau positionnement validé reste long. Les essais actuellement disponibles sont de petite taille, de courte durée, et portent majoritairement sur des molécules plus anciennes. Les données spécifiques au sémaglutide dans le SOPK sont quasi inexistantes. Les effets sur la fertilité, la grossesse, la qualité de vie et les paramètres hormonaux à long terme restent largement inexplorés.

Plusieurs essais cliniques sont en cours et devraient apporter dans les prochaines années des éléments de réponse essentiels.

Rédaction : Camille ZYTO

Avec la relecture médicale des Dr Soussan DANILOSKI et Dr Hervé BONNAUD

Sous la direction éditoriale du Pr Damien SENE

Bibliographie

1. Teede HJ, et al. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2447-2469.
2. Lin S, et al. Efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists on weight management and metabolic parameters in PCOS women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2025;15:16512.
3. Forslund M, et al. GLP-1 receptor agonist treatment in women with polycystic ovary syndrome — a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2026;194(3):S25-S39.
4. Goldberg A, et al. Anti-obesity pharmacological agents for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis to inform the 2023 international evidence-based guideline. Obes Rev. 2024;25(5):e13704.
5. Collège National de Pharmacologie Médicale. Agonistes du récepteur au GLP-1 [Internet]. Pharmacomédicale.org; consulté le 8 mai 2026. Disponible sur : https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/agonistes-du-recepteurs-au-glp1