IA & DÉCOUVERTE DE MÉDICAMENTS L’exemple du rentosertib

Mettre un médicament sur le marché prend en moyenne 10 à 15 ans, coûte 2 à 3 milliards de dollars et échoue dans la plupart des cas^1–2. Face à cette équation, l’intelligence artificielle (IA) promet de comprimer les délais et de réduire le taux d’attrition, à savoir la part des projets de recherche abandonnés avant d’atteindre l’étape suivante du développement.³ En juin 2025, Nature Medicine publiait les résultats de Phase IIa du rentosertib, première molécule dont la cible a été identifiée et la structure chimique conçue par IA générative.¹ Retour sur un cas d’école.

R&D : une équation de plus en plus difficile

La recherche et développement (R&D) pharmaceutique traverse une crise de productivité documentée depuis deux décennies. Le coût moyen pour amener une nouvelle entité moléculaire jusqu’à l’approbation réglementaire est estimé entre 2 et 3 milliards de dollars américains, pour un développement s’étalant sur 10 à 15 ans.¹

Parallèlement, selon une analyse récente des programmes de développement clinique, le taux de succès global depuis la Phase I jusqu’à l’approbation reste faible : autour de 5 % pour l’ensemble des programmes récents, et environ 8 à 10 % après ajustement ou dans les programmes portés par l’industrie. Le principal goulet d’étranglement reste la Phase II, où la majorité des programmes échouent, souvent faute d’avoir identifié la bonne cible thérapeutique en amont.²

L’enjeu n’est donc pas seulement d’accélérer le processus : c’est de moins échouer !

Trouver la bonne cible : l’IA comme éclaireur

C’est précisément sur cette étape critique que l’IA générative a été mise à l’épreuve avec le rentosertib (ex-ISM001-055), Insilico Medicine, inhibiteur de TNIK (TRAF2- and NCK-interacting kinase), en développement dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). La FPI est une maladie pulmonaire interstitielle progressive et âge-dépendante, caractérisée par une cicatrisation irréversible du tissu pulmonaire. Les traitements existants ralentissent le déclin, mais aucun ne l’inverse.¹

Les chercheurs d’Insilico Medicine ont utilisé PandaOmics, un module de leur plateforme Pharma.AI, pour analyser des données « omiques » massives (transcriptomique, protéomique, données cliniques) à l’aide d’algorithmes prédictifs, afin d’identifier parmi des milliers de cibles potentielles celles dont l’implication dans la fibrose est à la fois statistiquement robuste et biologiquement plausible. TNIK, une kinase impliquée dans les voies de signalisation Wnt et NF-κB, qui régulent la prolifération cellulaire et l’inflammation, a émergé comme cible prioritaire. Les travaux précliniques publiés dans Nature Biotechnology ont confirmé que l’inhibition de TNIK exerce des effets antifibrotiques et anti-inflammatoires dans plusieurs modèles in vivo.⁴

Concevoir la molécule : la chimie générative en action

Une fois la cible validée, le module Chemistry42 de la même plateforme a pris le relais. Plutôt que de cribler des millions de composés existants, le système génère de novo des structures moléculaires optimisées pour interagir avec la cible tout en présentant des propriétés pharmacologiques favorables (biodisponibilité, sélectivité, profil de sécurité). L’ensemble du processus, de l’identification de TNIK à la sélection d’un candidat préclinique, a été réalisé en 18 mois.⁴

Le rentosertib est ainsi le premier inhibiteur ciblé de TNIK à atteindre les essais cliniques, et le premier cas documenté où les deux étapes fondatrices de la découverte d’un médicament (identification de la cible et conception de la molécule) ont été réalisées par IA générative.¹

Phase IIa : premiers signaux chez l’homme

L’essai publié dans Nature Medicine est un essai de Phase IIa multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené dans 21 centres en Chine. 71 patients atteints de FPI ont été randomisés en quatre bras sur 12 semaines : rentosertib 30 mg une fois par jour (n = 18), 30 mg deux fois par jour (n = 18), 60 mg une fois par jour (n = 18) ou placebo (n = 17).¹

Le critère principal portait sur la sécurité. La proportion de patients présentant au moins un événement indésirable lié au traitement était comparable entre les bras actifs (72 à 83 %) et le placebo (71 %). Les événements indésirables graves étaient rares et équilibrés entre les groupes, les principaux motifs d’arrêt étant une hépatotoxicité ou des diarrhées.¹

Le résultat le plus notable concerne la capacité vitale forcée (CVF), marqueur clé de la progression de la FPI. Dans le groupe 60 mg/j, la CVF a augmenté en moyenne de +98,4 mL (IC 95 % : 10,9 à 185,9), contre une baisse de −20,3 mL (IC 95 % : −116,1 à 75,6) sous placebo.¹ Dans une pathologie où le standard de soin consiste à ralentir le déclin plutôt qu’à l’inverser, une amélioration absolue de la CVF constitue un signal d’efficacité intéressant, bien que préliminaire.

La chronologie mérite également d’être relevée : 18 mois ont suffi pour passer de l’identification de TNIK à la sélection du candidat préclinique, et moins de 30 mois pour achever les essais cliniques précoces de phase 0/I.^1–4

Des résultats à contextualiser

Ces données appellent plusieurs réserves. L’effectif est restreint (71 patients, dont 18 dans le bras le plus performant) et la durée de traitement limitée à 12 semaines : la Phase IIa établit une preuve de concept, pas une démonstration d’efficacité au sens réglementaire. L’essai a été conduit exclusivement en Chine, posant la question de la généralisabilité à d’autres populations.¹

Le fait que la cible et la molécule aient été conçues par IA ne préjuge en rien du succès en Phase III : l’histoire récente montre que la majorité des molécules prometteuses en Phase II échouent ensuite.² L’avenir nous dira si les molécules nées de l’IA font mieux que leurs prédécesseurs là où la plupart échouent.

Perspectives

Le rentosertib n’est pas un cas isolé. Mi-2025, plus de 29 programmes impliquant des molécules découvertes ou conçues par IA avaient atteint les essais cliniques chez l’homme.⁵ Le DSP-1181 (Sumitomo Pharma/Exscientia), présenté comme le premier médicament conçu par IA à entrer en Phase I, n’était plus actif dans le pipeline en 2025 ; illustrant que l’entrée rapide en clinique ne suffit pas à garantir la poursuite du développement.^3–5 Le zasocitinib (TAK-279, Nimbus Therapeutics/Takeda), inhibiteur de TYK2 développé par modélisation computationnelle, a pour sa part atteint la Phase III dans les maladies auto-immunes.³

Plusieurs questions restent ouvertes. D’abord, la validation clinique : l’IA accélère l’identification de cibles et la conception de molécules, mais il n’est pas encore démontré que les candidats issus de l’IA réussissent mieux en Phase II/III que les programmes conventionnels.^3–5 Ensuite, la robustesse des modèles : validations rétrospectives, jeux de données propriétaires, protocoles hétérogènes et publication préférentielle des résultats positifs peuvent surestimer leurs performances réelles.⁵ Enfin, l’enjeu réglementaire et économique demeure : les autorités attendent des modèles documentés, explicables et validés expérimentalement, tandis que l’IA ne supprime ni le coût ni l’incertitude des essais cliniques.³ Le rentosertib illustre cette tension : un signal encourageant, mais encore fondé sur une Phase IIa courte, un effectif limité et une population homogène.¹

Conclusion

Le rentosertib marque une étape : pour la première fois, un médicament dont la cible et la structure ont été entièrement identifiées par IA générative a démontré un signal de sécurité et d’efficacité chez l’homme, publié dans un journal de référence. Ce n’est ni la fin du processus pour cette molécule, la Phase III reste à franchir, ni la preuve que l’IA transformera systématiquement la R&D. Mais c’est la démonstration que les outils d’IA générative peuvent produire des candidats viables dans des délais radicalement réduits.

La question n’est plus de savoir si l’IA entrera dans la R&D pharmaceutique : elle y est déjà. La vraie question est à quelle vitesse elle changera l’équation ?

Rédaction : Camille ZYTO

Avec la relecture médicale des Dr Soussan DANILOSKI et Dr Hervé BONNAUD

Sous la direction éditoriale du Pr Damien SENE

Bibliographie

1. Xu Z, et al. A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2025;31(8):2602-2610.
2. Zhou Y, et al. Dynamic clinical trial success rates for drugs in the 21st century. Nat Commun. 2025;16:9537.
3. Dharmasivam M, et al. Leading artificial intelligence-driven drug discovery platforms: 2025 landscape and global outlook. Pharmacol Rev. 2026;78:100102.
4. Ren F, et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol. 2025;43(1):63-75.
5. Verma V, Kumar D. Artificial intelligence and machine learning in drug discovery: from lead discovery to clinical validation (2020-2025). Lett Drug Des Discov. 2026;22:100341.