HYPOPARATHYROÏDIE CHRONIQUE Le PNDS 2025 pose les jalons d’une nouvelle ère thérapeutique

L’hypoparathyroïdie, maladie rare liée au déficit en parathormone (PTH), reste largement sous-diagnostiquée et souvent mal comprise, y compris par les professionnels de santé qui la rencontrent. Le Centre de Référence des Maladies Rares (CRMR) du métabolisme du calcium et du phosphate, rattaché à la filière maladies rares OSCAR, a publié en mars 2025 la première mise à jour du Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) depuis 2017.¹ Dans un contexte où le premier traitement hormonal substitutif arrive en pratique clinique, cette actualisation redéfinit le parcours de soins de ces patients.

Un déficit hormonal aux conséquences en cascade¹

La PTH est la clé de voûte de l’homéostasie calcique. Synthétisée par les glandes parathyroïdes, elle agit sur trois leviers : elle stimule la libération de calcium osseux, augmente la réabsorption rénale du calcium et favorise la synthèse rénale de calcitriol (forme active de la vitamine D) qui stimule l’absorption intestinale de calcium. Parallèlement, la PTH inhibe la réabsorption tubulaire de phosphate, ce qui limite l’hyperphosphatémie.

L’hypoparathyroïdie survient lorsque la sécrétion de PTH est insuffisante pour maintenir des concentrations normales de calcium ionisé dans le milieu extracellulaire. Le tableau biologique associe typiquement hypocalcémie, hyperphosphatémie et concentration de PTH « inappropriée » (nulle, basse ou dans l’intervalle des valeurs normales du laboratoire).

Le terme « inappropriée » traduit un concept clé : la PTH doit être interprétée non pas isolément, mais au regard de la calcémie concomitante. En situation normale, toute baisse de la calcémie déclenche une élévation réflexe de la PTH. Dans l’hypoparathyroïdie, trois situations se présentent : une PTH nulle signe d’une destruction complète des parathyroïdes (forme post-chirurgicale totale, par exemple) ; une PTH basse traduisant une sécrétion résiduelle, mais insuffisante pour corriger l’hypocalcémie ; une PTH dans les valeurs « normales » du laboratoire, mais qui est en réalité anormalement basse pour le contexte biologique du patient, puisqu’elle devrait être franchement élevée en réponse à l’hypocalcémie. C’est ce dernier cas de figure qui piège le plus souvent le clinicien et contribue au retard diagnostique. Le PNDS insiste : ces trois paramètres doivent être mesurés sur le même prélèvement sanguin pour être interprétables.

Trois causes et un diagnostic souvent tardif¹

Le PNDS distingue trois grands cadres étiologiques.

Les hypoparathyroïdies acquises regroupant les formes post-chirurgicales (de loin les plus fréquentes chez l’adulte, représentant plus de deux tiers des cas, survenant principalement après thyroïdectomie avec 0,5 à 9 % d’hypoparathyroïdie permanente, ou après chirurgie parathyroïdienne), les formes auto-immunes (isolées ou intégrées au syndrome APECED, pour Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy), les formes post-radiothérapie cervicale, et les formes par surcharge ou infiltration des glandes parathyroïdes (hémochromatose, maladie de Wilson, amylose, thalassémie majeure).

Les hypoparathyroïdies congénitales, plus fréquentes chez l’enfant, relèvant de deux mécanismes : les anomalies de développement embryonnaire des parathyroïdes (syndrome de DiGeorge, syndrome HDR pour Hypoparathyroidism-Deafness-Renal dysplasia, syndrome HRD pour Hypoparathyroidism-Retardation-Dysmorphism, défaut du gène GCM2, forme récessive liée à l’X) et les défauts de production ou de sécrétion de la PTH (hypocalcémie autosomique dominante par variants gain de fonction du CaSR ou récepteur sensible au calcium, mutations du gène de la PTH, maladies mitochondriales dont le syndrome de Kearns-Sayre).

Enfin, les hypoparathyroïdies transitoires ou fonctionnelles incluant l’hypoparathyroïdie néonatale secondaire à une hypercalcémie maternelle, les dysmagnésémies (le plus souvent iatrogènes) et l’intoxication alcoolique aiguë.

Le PNDS note que jusqu’à 14 % des cas de la cohorte française Épi-Hypo restent sans cause identifiée.

Un point central : la maladie peut rester totalement asymptomatique pendant des années, entraînant un retard diagnostique considérable. Quand les symptômes apparaissent, le spectre est large : des manifestations frustes (paresthésies, crampes, fatigue à l’effort, brouillard cérébral…) aux urgences vitales (convulsions, laryngospasme, troubles du rythme cardiaque…). Les manifestations psychiques, anxiété, dépression, troubles du sommeil, irritabilité, sont fréquentes et souvent sous-estimées par les soignants, contribuant à ce que certains décrivent comme un « handicap invisible ».

Confirmer le diagnostic : calcémie et PTH sur le même tube¹

Le diagnostic positif repose sur l’association d’une hypocalcémie (calcémie totale à jeun < 2,20 mmol/L) et d’une PTH « inappropriée », mesurées de façon concomitante. L’hyperphosphatémie, fréquente, conforte le diagnostic mais n’est pas indispensable. En contexte post-chirurgical, le diagnostic d’hypoparathyroïdie chronique est actuellement retenu après six mois de persistance, mais le PNDS annonce que ce délai devrait être prochainement allongé à douze mois : certains patients récupèrent une fonction parathyroïdienne entre six et douze mois après l’intervention.

Traitement : viser le minimum efficace¹

Le traitement conventionnel repose en première intention sur l’association de dérivés hydroxylés de la vitamine D (alfacalcidol ou calcitriol) et de sels de calcium per os. L’objectif n’est pas de normaliser la calcémie, mais de la maintenir dans les valeurs normales basses (entre 2,0 et 2,2 mmol/L) avec la posologie la plus faible possible, car le traitement actuel lui-même expose à des complications iatrogènes. En effet, les dérivés hydroxylés de la vitamine D augmentent non seulement l’absorption intestinale de calcium, mais aussi celle de phosphate, tandis que le déficit en PTH favorise une fuite rénale de calcium que la supplémentation orale aggrave. L’hypercalciurie, la lithiase rénale, la néphrocalcinose et la dégradation de la fonction rénale sont les principales complications à surveiller. Lorsque les mesures diététiques et l’ajustement des doses ne suffisent pas, des diurétiques thiazidiques peuvent être ajoutés pour réduire la calciurie, et des chélateurs non calciques de phosphate pour limiter l’hyperphosphatémie.

Ce compromis traduit une réalité de fond : le traitement conventionnel ne corrige pas le déficit hormonal, il le compense en augmentant passivement l’absorption intestinale de calcium, sans pouvoir restaurer la réabsorption rénale de calcium normalement assurée par la PTH.

Le PNDS souligne que la qualité de vie est un objectif thérapeutique à part entière, que l’accès à l’éducation thérapeutique du patient (ETP) est fortement recommandé, et que les soignants doivent être formés à reconnaître les symptômes impactant cette qualité de vie.

Complications au long cours : rein, œil, cerveau¹

Trois organes cibles justifient une surveillance spécifique.

Les complications rénales (lithiase, néphrocalcinose, insuffisance rénale) sont favorisées à la fois par la maladie elle-même et par son traitement. Chez tout patient chez qui une hypoparathyroïdie vient d’être diagnostiquée, il est alors recommandé de : dépister la maladie rénale chronique ; de chercher la présence de calculs rénaux/néphrocalcinose. Une prise en charge néphrologique doit être proposée en cas d’identification d’une anomalie, qu’elle soit liée à l’hypoparathyroïdie ou non.

Les complications ophtalmologiques, dominées par la cataracte sous-capsulaire précoce chez l’adulte jeune, justifient un dépistage régulier, d’autant que la prise en charge chirurgicale est plus efficace lorsqu’elle est précoce.

Au niveau cérébral, les calcifications des noyaux gris centraux (syndrome de Fahr) restent le plus souvent asymptomatiques, mais des travaux récents ont identifié des anomalies structurales en IRM (réduction de volume de l’hippocampe et du thalamus) corrélées au « brouillard mental » décrit par les patients. En cas de manifestation clinique (convulsion,mouvements anormaux ou troubles neuropsychiques atypiques), il semble raisonnable de proposer une imagerie.

Parcours de soins : la filière OSCAR au centre du dispositif¹

Le PNDS structure le parcours autour du binôme médecin traitant–centre expert. La filière maladies rares OSCAR et son CRMR assurent la coordination, la diffusion des recommandations et l’accès aux programmes d’ETP. L’association Hypoparathyroïdisme France joue un rôle croissant dans l’accompagnement des patients, à travers groupes d’entraide, webinaires et co-animation de programmes d’éducation thérapeutique. Le PNDS rappelle également que tout patient atteint d’hypoparathyroïdie chronique devrait recevoir une carte d’urgence facilitant sa prise en charge en cas d’hypocalcémie aiguë.

Vers la substitution hormonale : un changement de paradigme ?

Le traitement conventionnel de l’hypoparathyroïdie ne remplace pas l’hormone manquante : il tente de compenser les conséquences de son absence. Cette situation est en train de changer.

L’idée de substituer la PTH manquante n’est pas nouvelle. Le tériparatide, fragment PTH(1-34), est utilisé hors AMM dans l’hypoparathyroïdie depuis près de trente ans, en injection sous-cutanée discontinue (une à deux fois par jour) ou en perfusion continue par pompe, sur prescription après avis d’un centre de référence (son AMM européenne ne couvre que l’ostéoporose).¹

La PTH(1-84) complète comprenant les 84 acides aminés, avait obtenu une AMM européenne dans l’hypoparathyroïdie, mais sa commercialisation a été arrêtée dans le monde entier.¹

C’est dans ce contexte que le palopegtériparatide marque un tournant : premier traitement à obtenir une AMM spécifiquement dédiée à l’hypoparathyroïdie. Le palopegteriparatide est une prodrogue pégylée de la PTH(1-34), administrée par voie sous-cutanée quotidienne. Il a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en 2023.² En France, la HAS lui a accordé une autorisation d’accès précoce en septembre 2024, avec une disponibilité effective depuis octobre 2024, pour les adultes non contrôlés de manière optimale par le traitement vitamino-calcique.^1–3

En parallèle, d’autres molécules sont en développement : l’eneboparatide, agoniste du récepteur PTH1R, est étudié dans l’essai de phase III CALYPSO,⁴ et l’encaleret, un calcilytique, pour cibler spécifiquement les patients atteints d’hypocalcémie autosomique dominante (HAD), un sous-groupe restreint d’hypoparathyroïdie congénitale.¹

Une nouvelle ère thérapeutique pour l’hypoparathyroïdie pointe donc effectivement le bout de son nez : le workshop 2024 du programme éducatif PARAT de la Société Européenne d’Endocrinologie (ESE) positionne désormais la substitution hormonale comme option de deuxième ligne chez les patients insuffisamment contrôlés par le traitement conventionnel.^{Erreur ! Source du renvoi introuvable.}

Conclusion

Le PNDS 2025 offre aux professionnels de santé un cadre actualisé pour diagnostiquer, traiter et suivre l’hypoparathyroïdie chronique : une maladie dont l’impact sur la qualité de vie reste souvent sous-estimé. Avec l’arrivée du premier traitement hormonal substitutif en pratique clinique et d’autres molécules en pipeline, le paradigme thérapeutique bascule progressivement de la simple compensation calcique vers la restauration physiologique de la fonction parathyroïdienne. Les données de vie réelle et les essais en cours diront dans quelle mesure cette promesse se traduit en bénéfice concret pour les patients.

Rédaction : Camille ZYTO

Avec la relecture médicale des Dr Soussan DANILOSKI et Dr Hervé BONNAUD

Sous la direction éditoriale du Pr Damien SENE

Bibliographie

1. CRMR du métabolisme du calcium et du phosphate, filière OSCAR. Protocole National de Diagnostic et de Soins – Hypoparathyroïdie [Internet]. HAS ; mars 2025, consulté le 4 mai 2026. Disponible : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2025-04/texte_pnds_hypoparathyroidie_vf.pdf
2. European Medicines Agency. Yorvipath (palopegteriparatide) – EPAR [Internet]. EMA ; 2023, consulté le 4 mai 2026. Disponible : https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/yorvipath
3. Haute Autorité de Santé. Yorvipath (palopegtériparatide) – Hypoparathyroïdie chronique. Décision d’accès précoce [Internet]. HAS ; 19 septembre 2024, consulté le 4 mai 2026. Disponible : https://www.has-sante.fr/jcms/p_3545107/fr/yorvipath-palopegteriparatide-hypoparathyroidie-chronique
4. Eneboparatide met primary endpoint of normalising serum calcium in adults with hypoparathyroidism at 24 weeks in CALYPSO Phase III trial [Internet]. AstraZeneca ; 17 mars 2025, consulté le 4 mai 2026. Disponible : https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/eneboparatide-phase-iii-trial-met-primary-endpoint.html

Cardoso LM, et al. Advances in the clinical management of parathyroid disorders: report from the 2024 workshop by the ESE educational program