CELLULES CAR-T Une nouvelle ère en auto-immunité
Développées pour traiter les cancers hématologiques, les cellules CAR-T ont profondément transformé la prise en charge de certaines leucémies et de certains lymphomes [Müller, 2024]. Aujourd’hui, cette même technologie s’invite dans un autre territoire : les maladies auto-immunes réfractaires. Lupus, sclérodermie, myosites inflammatoires : des pathologies jusqu’à présent traitées par immunosuppression au long cours, voient apparaître la possibilité d’une rémission durable sans traitement. L’essai CASTLE, publié en janvier 2026 dans Nature Medicine, apporte la première validation formelle de cette approche.1
Des lymphocytes reprogrammés contre le cancer…
Les cellules CAR-T (chimeric antigen receptor T cells, ou cellules T à récepteur antigénique chimérique) sont des lymphocytes T du patient, prélevés puis génétiquement modifiés en laboratoire pour exprimer à leur surface un récepteur artificiel, capable de reconnaître et détruire une cible cellulaire précise. Après expansion, les cellules modifiées sont réinjectées au patient à la suite d’une chimiothérapie de conditionnement.2
En oncologie, la cible privilégiée est le CD19 (cluster of differentiation 19), une protéine exprimée à la surface des lymphocytes B. Le ciblage des lymphocytes B malins par les cellules CAR-T, a significativement amélioré le traitement des néoplasies hématologiques, en particulier les leucémies aiguës lymphoblastiques et les lymphomes à grandes cellules B, chez des patients en impasse thérapeutique.1
… à une arme contre l’auto-immunité
Le rationnel de leur utilisation dans les maladies auto-immunes repose sur le rôle central des lymphocytes B dans ces pathologies. Dans le lupus érythémateux systémique (LES), la sclérodermie systémique (SSc) et les myosites inflammatoires idiopathiques (MII), les lymphocytes B auto-réactifs produisent des auto-anticorps, présentent les antigènes aux lymphocytes T, sécrètent des cytokines pro-inflammatoires et participent à la formation de complexes immuns, entretenant une boucle pathologique qui endommage les organes.2
Les anticorps monoclonaux anti-CD20, comme le rituximab, déplètent les lymphocytes B circulants, mais cette déplétion reste insuffisante dans les formes réfractaires : elle nécessite une administration répétée et n’induit que rarement une rémission sans traitement.2 Les cellules CAR-T anti-CD19 ciblent un spectre plus large de cellules B (le CD19 étant exprimé sur l’ensemble du lignéage B, y compris les plasmablastes) et accèdent aux compartiments tissulaires profonds, offrant une déplétion plus exhaustive.1–2 L’hypothèse : une destruction profonde et transitoire du compartiment B, permettrait au système immunitaire de se reconstituer « à neuf », débarrassé des clones auto-réactifs offrant un véritable reset immunitaire.
2021–2024 : de la preuve de concept aux premiers résultats
La première patiente traitée, une jeune femme atteinte de LES réfractaire, a reçu des cellules CAR-T anti-CD19 en 2021 en Allemagne. Le cas, rapporté dans le New England Journal of Medicine, marquait le point de départ clinique de cette approche.1–3
Trois ans plus tard, la même équipe publiait dans le NEJM une série de 15 patients atteints de formes sévères et réfractaires de LES (8), de MII (3) ou de SSc (4), résistants à une médiane de cinq traitements immunosuppresseurs. Chacun a reçu une injection unique de cellules CAR-T anti-CD19 après un conditionnement lymphodépléteur, par fludarabine et cyclophosphamide.1
Après un suivi médian de 15 mois, les résultats étaient sans précédent : tous les patients LES remplissaient les critères de rémission DORIS (Definition of Remission in SLE), les trois patients MII présentaient une réponse clinique majeure ACR-EULAR, et les quatre patients SSc montraient une diminution de l’activité de la maladie. L’ensemble des 15 patients avait arrêté tout traitement immunosuppresseur.1
Le phénomène le plus frappant : les lymphocytes B, détruits par les CAR-T, réapparaissaient en moyenne après 112 jours, mais avec un phénotype naïf. Les lymphocytes B mémoire auto-réactifs et les plasmablastes avaient disparu, les auto-anticorps pathogènes (anti-ADN double brin, anti-Smith) ne réapparaissaient pas. Par contre, les anticorps vaccinaux (rougeole, tétanos, rubéole…) restaient stables, suggérant que que les plasmocytes CD19-négatifs pourraient ne pas être significativement affectés par le traitement. Ce signal sur la conservation de la protection vaccinale, est cohérent avec de précédentes études sur la déplétion B par anticorps monoclonaux dans le LES, qui semblaient déjà montrer que les plasmocytes à longue durée de vie étaient moins affectés par ce type d’approche.1
Enfin, le profil de tolérance était favorable : syndrome de relargage cytokinique (SRC) de grade 1 chez dix patients, un cas de grade 2, un cas d’ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) de grade 1.1
CASTLE : la première validation dans un essai clinique formel
Si la série de 2024 posait les bases, elle restait un case series, soit un niveau de preuve modeste. L’essai CASTLE (CAR-T cells in systemic B cell mediated autoimmune disease), publié en janvier 2026 dans Nature Medicine, franchit un cap en apportant le premier essai de phase 1/2a formel.2
Cet essai en basket (design regroupant plusieurs pathologies sous un même protocole) évalue le zorpocabtagene autoleucel (Zorpo-cel), un produit CAR-T anti-CD19 autologue, chez 24 patients : 10 LES, 9 SSc, 5 MII. Le design de Bryant et Day impose que la phase 1 (8 patients) remplisse des critères de sécurité et d’efficacité pour que la phase 2a (16 patients) puisse être lancée.2
Les deux critères ont été remplis. Côté sécurité : aucun SRC de grade supérieur à 2 et aucun ICANS sur les 24 patients. Côté efficacité : 22 des 24 patients ont atteint les critères cliniques à 24 semaines : rémission DORIS pour 9/10 patients LES, absence de progression pulmonaire pour 9/9 patients SSc (avec une amélioration de la capacité vitale forcée de +14,1 % et de la capacité de diffusion pulmonaire (DLCO) de +29,5 %), réponse ACR modérée ou majeure pour 4/5 patients MII. Les 24 patients sont restés sans glucocorticoïdes ni immunosuppresseurs. Après un suivi médian de 13 mois (maximum 23), aucune rechute n’a été observée.2
Des limites à ne pas sous-estimer
Les effectifs restent modestes : 15 patients dans la série initiale, 24 dans CASTLE. L’essai ne comporte pas de bras contrôle : choix compréhensible (un bras placebo aurait été éthiquement discutable chez ces patients réfractaires), mais qui limite la portée causale des conclusions.2 Le suivi reste court au regard de maladies évoluant sur des décennies : la durabilité de la rémission au-delà de deux ans reste à démontrer.
Un événement indésirable grave est survenu dans CASTLE : une insuffisance rénale aiguë de grade 3 chez une patiente LES, dans un contexte de poussée lupique après l’arrêt de l’immunosuppression, compliquée d’une réactivation du cytomégalovirus (CMV). La patiente a récupéré avec des paramètres rénaux stablement altérés.2
Le coût et la complexité logistique de la production individualisée des CAR-T constituent un frein supplémentaire, restreignant l’accès aux centres experts.4–5
Perspectives : vers des CAR-T plus accessibles ?
Plusieurs pistes pourraient lever ces obstacles.
Les CAR-T allogéniques, fabriquées à partir de lymphocytes T de donneurs sains, supprimeraient la nécessité de prélever les cellules du patient et ouvriraient la voie à des produits « prêts à l’emploi ». Cependant, ces produits doivent encore surmonter les obstacles liés aux réponses immunitaires de l’hôte contre le greffon.5
Plus disruptive encore, l’approche des CAR-T « in vivo » court-circuite entièrement la production en laboratoire : cette technologie transfère sélectivement les gènes codant pour le récepteur chimérique dans les lymphocytes T du patient, directement dans l’organisme, au moyen de systèmes de délivrance ciblés tels que des vecteurs viraux modifiés, nanoparticules lipidiques ou nanotransporteurs polymériques. Ces vecteurs sont injectées directement au patient, reprogrammant ses lymphocytes T sur place. Rapportée dans le NEJM en septembre 2025, cette approche a permis, chez des patients atteints de LES réfractaire, une déplétion B, une réduction de l’activité de la maladie et l’absence d’effets toxiques majeurs.4–6
Un changement de paradigme en construction
En moins de cinq ans, les cellules CAR-T anti-CD19 sont passées du premier cas compassionnel à un essai clinique formel dans trois maladies auto-immunes sévères. Rémissions prolongées sans traitement, reconstitution immunitaire dépourvue des clones auto-réactifs, profil de tolérance acceptable : les résultats dessinent une perspective inédite pour des patients en impasse thérapeutique. Les essais de phases 2 et 3 diront si cette promesse se confirme à plus grande échelle et sur le long terme.
D’ici là, une chose semble acquise : l’immunothérapie cellulaire n’est plus le monopole de l’oncologie !
Rédaction : Camille ZYTO
Avec la relecture médicale des Dr Soussan DANILOSKI et Dr Hervé BONNAUD
Sous la direction éditoriale du Pr Damien SENE
Bibliographie
- Müller F, et al. CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease: a case series with follow-up. N Engl J Med. 2024;390(8):687-700.
- Müller F, et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med. 2026;32(3):1142-1151.
- Mougiakakos D, et al. CD19-targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2021;385(6):567-569.
- Huang Y, et al. In vivo CAR-T cell therapy: new breakthroughs for cell-based tumor immunotherapy. Hum Vaccin Immunother. 2025;21(1):2558403.
- Conforti A, et al. CAR-T cell therapy in autoimmune diseases: promise, progress, and pitfalls. Rheumato. 2025;5:15.
- Wang Q, et al. In vivo CD19 CAR T-cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2025;393(15):1542-1544.