Les différents phénotypes de l’hémochromatose génétique sont liés aux variations de la sévérité clinique et de l’importance de la surcharge en fer
Phenotypic analysis of hemochromatosis subtypes reveals variations in severity of iron overload and clinical disease
Kam Sandhu et al., Blood 2018 Jul 5;132(1):101-110. DOI: 10.1182/blood-2018-02-830562
Analyse commentée par Dr Andréa Toma
Justifications et objectifs
L’hémochromatose héréditaire (HH) est due à des mutations dans les gènes impliqués dans le métabolisme du fer, induisant son absorption excessive et le dépôt de fer dans les tissus [1].
La surcharge en fer systémique peut se manifester par une atteinte cardiaque, un hypogonadisme, un diabète, une pigmentation cutanée, des arthrites ou une fibrose hépatique [2].
La forme la plus fréquente d’HH est due à la mutation p.C282Y du gène HFE à l’état homozygote [3]. D’autres mutations dans le gène HFE ont été décrites plus rarement, comme la double hétérozygotie p.C282Y et p.H63D [4]. Les formes d’HH non liées à HFE sont dues à des mutations dans d’autres gènes impliqués dans l’homéostasie du fer comme l’axe hepcidine-ferroportine : hémojuvéline (HJV), hepcidine (HAMP), récepteur de la transferrine 2 (TFR2), ferroportine (SLC40A1).
Dans les formes autosomiques récessives d’HH dues à des mutations de HFE, HJV, HAMP ou TFR2, la production d’hepcidine par le foie est insuffisante pour réguler à la baisse l’expression de la ferroportine, entraînant une absorption et un recyclage anormalement élevé du fer. Les différences phénotypiques résultent probablement du degré d’altération des voies contrôlant la production hépatique d’hepcidine [5].
L’objectif de l’étude a été de comparer les formes phénotypiques et les manifestations cliniques des déficits en hepcidine dans l’HH. Une revue de la littérature de tous les cas publiés d’HH liée à des mutations de HFE, HJV, HAMP et TFR2 a été effectuée [6,7].
Méthodes
156 patients atteints d’HH non-HFE ont été identifiés dans 53 publications et comparés aux données de 984 patients avec HH homozygote HFE-p.C282Y de la base de données QIMR Berghofer Hemochromatosis.
Résultats
Les analyses ont confirmé que les formes non HFE de l’HH ont un âge médian d’apparition plus précoce (formes HJV/HAMP = 24 à 26 ans, HFE = 40 à 45 ans) et une évolution clinique plus sévère par rapport à celles ayant une mutation d’HFE.
Les formés liés à des mutations de HJV et HAMP sont phénotypiquement et cliniquement très similaires et ont la présentation la plus sévère (HJV/HAMP versus HFE) notamment pour l’atteinte cardiaque (OR = 11,6) et l’hypogonadisme (12 ; p <0,001). Les OR pour le diabète (OR = 3,8), l’hyperpigmentation cutanée (OR = 6), et la fibrose hépatique (OR = 3,4) sont aussi significatifs mais à moindre échelle.
Les formes liées à des mutations TFR2 apparaissent à un âge moins précoce (32 ans, médiane) et la gravité clinique est intermédiaire, significativement augmentée (TFR2 versus HFE) pour l’atteinte cardiaque (OR = 4,9), l’hypogonadisme (OR = 3,9) et la fibrose hépatique (OR = 3,1).
Les mutations d’HFE ont les atteintes cliniques les moins graves et présentent plus fréquemment des atteintes articulaires que les autres formes (HJV/HAMP versus HFE, OR = 0,47).
Analyse
Ce travail réalise une analyse complète et comparative des différents profils phénotypiques et cliniques dans l’HH. Les résultats peuvent servir pour faire le diagnostic positif et le diagnostic différentiel de la maladie dans ses différentes formes d’expression.
Références
[1] Darshan D, Frazer DM, Anderson GJ. Molecular basis of iron-loading disorders. Expert Rev Mol Med. 2010;12:e36.
[2] Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y. Haemochromatosis. Lancet. 2016;388(10045): 706-16.
[3]. Alexander J, Kowdley KV. HFE-associated hereditary hemochromatosis. Genet Med.
2009;11(5):307-13.
[4]. Hamdi-Roze´ H, Beaumont-Epinette MP, Ben Ali Z, et al. Rare HFE variants are the most
frequent cause of hemochromatosis in nonc282y homozygous patients with hemochromatosis. Am J Hematol. 2016;91(12): 1202-05.
[5]. Wallace DF, Subramaniam VN. Non-HFE haemochromatosis. World J Gastroenterol.
2007;13(35):4690-98.
[6]. De Gobbi M, Roetto A, Piperno A, et al. Natural history of juvenile haemochromatosis.
Br J Haematol. 2002;117(4):973-79.
[7]. Mendes AI, Ferro A, Martins R, et al. Nonclassical hereditary hemochromatosis in
Portugal: novel mutations identified in iron metabolism-related genes. Ann Hematol.
2009;88(3):229-34.