Analyse commentée réalisée par Dr Andrea Toma
Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium
Loretta J. Nastoupil*1, Michael D. Jain*2, et al. (*co-premiers auteurs) J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3119-3128.
1 The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
2 Moffitt Cancer Center, Tampa, FL
Justifications et objectifs
Les lymphomes B à grandes cellules (LBGC) sont classés parmi les lymphomes non hodgkiniens agressifs les plus fréquents. Lorsqu’ils s’avèrent chimio-réfractaires, le pronostic est très médiocre (1,2). Les études ont montré que les LBGC en rechute ou réfractaires (R/R) aux chimiothérapies à base d’anthracyclines ont une survie globale médiane (OS) de 6.3 mois, seulement 20% des patients étant encore en vie deux ans après le diagnostic (3,4). Les traitements de rattrapage incluant chimiothérapies de deuxième ligne et autogreffe montrent des résultats faibles en termes de survie sans progression, la rechute étant le principal risque (2, 4,5).
Les CAR (Chimeric antigen receptor) T-cells sont une immunothérapie par thérapie cellulaire après modification génique des cellules T autologues. Cette immunothérapie a montré son efficacité dans le traitement des LBGC en rechute ou réfractaires (6-8).
Axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) est un CAR T-cell autologue anti-CD19 qui a été utilisé dans les lymphomes agressifs, en situation de rechute après au moins deux lignes de chimiothérapie (9).
L’étude multicentrique observationnelle ZUMA-1 réalisée aux USA a testé Axi-Cel dans les LBGC en situation R/R, montrant un taux de réponse globale de 83% et une rémission complète dans 58% des patients (6, 7).
L’étude actuelle se propose d’étudier, sur la base des résultats de l’étude ZUMA-1, la faisabilité dans la « vraie vie » (hors protocole) ainsi que la tolérance et l’efficacité du traitement par Axi-Cel dans les LBGC en situation R/R.
Méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective de cas de LBGC en situation R/R traités par Axi-Cel dans 17 centres hospitaliers aux USA. Sont rentrés dans l’étude tous les patients portant cette indication et ayant réalisé le prélèvement de leuco-aphérèse dans l’intention de recevoir un traitement par Axi-Cel dans le cadre défini par l’étude ZUMA-1 qui est désormais considéré comme un traitement en « soins courants » (standard of care, SOC) (6, 7).
Résultats
Un total de 298 patients a effectué une leucophérèse. Parmi eux, 275 (92%) ont reçu un traitement par Axi-Cel dans le cadre du soin courant. Pour ceux qui ne l’ont pas reçu, les raisons ont été le décès par progression, une infection intercurrente, une atteinte rénale sévère ou l’obtention d’une rémission complète. Il est précisé que s’ils avaient participé à l’étude ZUMA-1, 129 patients (43%) de ces patients n’auraient pas rempli les critères d’éligibilité jugés trop stricts, en particulier par rapport aux comorbidités.
L’âge médian à l’inclusion était de 60 ans (21-83). Le Performance Status (ECOG) était de 0 ou 1 pour 80% des patients, et 82,4% d’entre eux avaient un lymphome agressif de stade III-IV. Les pathologies traitées étaient des LBGC (n=203), des lymphomes primitifs du médiastin (n=19) ou des lymphomes folliculaires transformés (n=76) et 64 étaient double ou triple « hit ». Au moins 3 lignes de chimiothérapie antérieure ont été réalisées chez 74% des patients.
Le suivi médian à partir du moment de la leucaphèrese était de 13.8 mois (3.9-21.6) pour l’ensemble des patients et de 12.9 mois (3.2-20.7) chez les 275 patients ayant reçu le traitement par Axi-Cel.
Pour les 275 patients ayant reçu Axi-Cel, la réponse globale et le taux de rémission complète étaient respectivement de 82% (95% CI, 77% à 86%) et de 64% (95% CI, 58% à 69%). La survie sans progression (PFS) était de 8.3 mois après l’administration d’Axi-Cell (95% CI, 6.0 à 15.1), avec une survie globale (OS) médiane non estimable mais supérieure à 12.8 mois (12·8–non estimable), ce qui est une révolution pour ces patients dont la survie globale médiane était de 6.3 mois avant traitement par Axi-Cel. Les estimations de PFS et de OS à 12 mois étaient respectivement de 47% (95% CI,41% à 53%) et de 68% (95% CI, 63% à 74%).
Les facteurs de mauvais pronostic en termes de survie (PFS et OS) retenus dans les analyses uni- et multivariées étaient un PS (ECOG) de 2 à 4 et une élévation des LDH (Figure 1).
Figure 1 : Analyse des facteurs de mauvais pronostic (PS-ECOG et LDH) associés à la probabilité de survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS)
Un PS supérieur à 2 et un taux de bilirubine élevé étaient prédictifs d’un syndrome de relargage cytokinique sévère, et une masse tumorale importante (tumeur >10cm) ainsi qu’une fraction d’éjection cardiaque basse (<50%) étaient associés à un risque de toxicité neurologique.
La durée médiane d’obtention de la réponse était de 30 jours. La majorité des patients ayant été en rémission complète (RC) à J30 (n=121) sont restés en RC à J90 (78%). Il n’y a pas eu de survenue de réponse après J90.
La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte (95% CI, 6.2 mois à NA).
Les principales toxicités survenues chez les patients ayant reçu Axi-Cel étaient un syndrome de relargage cytokinique grade ≥3 (7%) et une neurotoxicité (31%). La mortalité non liée à la rechute était de 4.4% (8 infections, 1 œdème cérébral et un syndrome hémophagocytaire et 2 causes inconnues). A noter qu’un syndrome de relargage cytokinique tout grade confondu était survenu chez 91% des patients. Globalement, la toxicité a été faible et la durée médiane d’hospitalisation était de 14 jours.
Analyse
La tolérance et l’efficacité du traitement par Axi-Cel dans le cadre du soin courant dans les LBGC en situation R/R sont prometteuses et comparables à l’étude observationnelle princeps ZUMA-1. Notons que ce traitement révolutionnaire peut induire des réponses durables et une survie globale médiane supérieure à 2 ans chez des patients dont la survie globale médiane était estimée à 6 mois.
Références
- Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, et al: 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA Cancer J C lin 66:443-459, 2016
- Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al: Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: Results from the international SCHOLAR -1 stud y. Blood 1 30: 1800-1808, 2017 [Erratum: Blood 130:1 800-1808, 2017]
- Maurer MJ, Ghesquieres H, Jais JP, et al: Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large B -cell lymphoma treated with immuno chemotherapy. J C lin Oncol 32:10 66-1073, 2014
- Sehn LH, Gascoyne RD: Diffuse large B-cell lymphoma: Optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood 125:2 2 -32, 2 015
- Friedberg JW: Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Hematology (Am S c Hematol Educ Program) 2011:498-505, 2011
- Neelapu SS, Locke F L, Bartlett NL, et al: Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 377:2 531-254 4, 2017
- Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al: Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): A single-arm, multicentre, phase 1 -2 trial. Lancet Oncol 20:31-42, 2019
- 8. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al: Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 3 80:45-56, 2019