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Par le Dr Tereza Coman

Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma

Munchi C et al.

N Engl J Med 2021; 384:705-716

Justifications et objectifs

Le Myélome Multiple (MM) reste incurable à ce jour. Pourtant, il s’agit d’une des pathologies hématologiques ayant connu le plus de développement de nouvelles molécules sur les dernières années. Aujourd’hui les patients bénéficient de multiples lignes de traitement combinant plusieurs classes thérapeutiques parmi les IMIDS (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide), les inhibiteurs du protéasome (bortezomib, carfilzomib, ixasomib) et anticorps monoclonaux (daratumumab): Les combinaisons thérapeutiques sont particulièrement efficaces puisqu’elles permettent dans certains cas l’obtention d’une maladie résiduelle moléculaire indétectable (MRD). La rechute après l’épuisement de ces classes thérapeutiques (MM triple réfractaires) reste un challenge d’autant plus important.

Les CAR T cells représentent la technologie de thérapie ciblée la plus innovante à ce jour. Leur efficacité spectaculaire dans les Lymphomes B et les Leucémies Aigues Lymphoblastiques B font envisager leur développement dans de nombreux domaines médicaux, pourvu qu’une cible antigénique et un effecteur cellulaire aient pu être identifiés.

L’antigène BCMA (ou CD269 ou TNFRSF-17) est exprimé de manière restrictive par les plasmocytes normaux ou malins à des niveaux élevés, ce qui en fait un antigène cible idéal pour le MM¹. Sa forme soluble (sBCMA) est obtenue par le clivage membranaire par les gamma-sécrétases. Le BCMA membranaire ou soluble ont été corrélés à une maladie plus agressive et leur monitoring à la réponse aux traitements².

Aujourd’hui une dizaine de CAR T cells ciblant le BCMA sont en phase d’essai clinique. Parmi eux, le idecabtagene vicleucel (ide-cel, bb2121) a fait l’objet de l’étude de phase 2 KarMMa.

Dans cette issue du New England Journal of Medecine, Nikhil C Munshi et al ³ rapportent la mise à jour de l’étude KArMMA à 13,3 mois de suivi et confirment l’efficacité et la tolérance de l’ide-cel chez les patients ayant un MM triple réfractaires.

Méthodes

Il s’agit d’une étude pivot de phase 2, incluant des patients âgés de plus de 18 ans ayant un MM triple réfractaire et en progression dans les 2 mois après la dernière ligne.

Ide-Cel était administré après chimiothérapie lymphodéplétive classique aux paliers cibles de 150 x10e6, 300 x10e6 et 450 x 10^e6 cellules. Un traitement d’attente était autorisé.

L’objectif principal était la réponse globale (ORR). Les objectifs secondaires étaient la durée de réponse, la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) et la MRD évaluée par NGS (next-generation sequencing) sur la moelle osseuse. L’expression du BCMA, le sBCMA et l’expression de cytokines étaient également évalués.

Résultats

Sur une période de 1 an, 140 patients ont été ont été inclus, dont 128 traités. Ces patients âgés entre 33 et 78 ans, avaient reçu en médiane 6 lignes de traitements (3-16), dont une autogreffe dans 94% des cas et avaient une maladie à haut risque cytogénétique (35%), un important envahissement médullaire (51%) ou une maladie extra-médullaire (39%). Peu avaient amorcé une réponse à la chimiothérapie d’attente (4%).

Avec un suivi médian de 13,3 mois (0,2-21,2), la réponse globale était de 73%, avec 33% de réponse complète ou stringente (RCs) et 26% des patients avaient une MRD négative. Le troisième palier de dose semblait plus efficace avec 81% de ORR (versus 50% et 69% pour les paliers 1 et 2) et 39% de RC. Ces réponses étaient observées indépendamment de l’âge, facteurs de risque cytogénétique et chimiorésistance. Le délai médian de réponse était de 1 mois (0,5-8,8), le délai d’obtention de la meilleure réponse de 2,8 mois. La médiane de durée de réponse était de 10,7 mois et était corrélée à la dose reçue et à la profondeur de réponse pouvant ainsi atteindre 19 mois. pour les patients en RCs. Avec le palier 3, la PFS médiane était de 12,1 mois et 20,2 mois si RCs. Parmi les MM en rechute post ide-cel, 28 ont reçu une deuxième injection, à une dose supérieure et 21% ont répondu pendant 1,9 à 6,8 mois. Une réponse au traitement était égalment enregistrée chez les patients BCMA négatifs avant l’injection (2% des échantillons tumoraux analysés).

Les cytopénies grade 3-4 ont concerné 99% des patients, indépendamment de la dose. Les CRS (cytokine release syndrome) grade 3 à 5 ont été rapportés dans 4,5% des cas et leur survenue était indépendante des dosages de cytokines inflammatoires avent injection. La neurotoxicité était au maximum de grade 3 chez 3% des patients et impactée par l’augmentation de dose.

Pendant l’étude, 34% de décès ont été enregistrés, majoritairement liés à la progression du MM et 3% liés à la toxicité.

Les études pharmacocinétiques ont montré que la durée et profondeur de réponse étaient corrélées au pic d’expansion, à la persistance des CAR, à l’obtention d’un sBCMA indétectable, ces paramètres étant dépendants de la dose de CAR. Peu de rechutes ont été corrélées à la perte du BCMA alors que 98% des échantillons analysés l’exprimaient avant injection.

Figure 1 : Réponse globale en fonction de la dose de CAR T cells (A), durée de la réponse selon la qualité de réponse obtenue (B), évolution dans le temps du transgène (CAR Tcell) et du sBCMA (C)

Analyse

L’étude KArMMA confirme avec un suivi médian de 13,3 mois, l’activité anti tumorale incontestable des CAR T cells anti BCMA.

Les études KarMMA-2 (MM en rechute précoce ou réponse non satisfaisante à l’autogreffe) et KarMMA-3 (ide-cell versus triple chimiothérapie dans les MM réfractaires ou en rechute) sont en cours et devraient aider à positionner ce traitement dans la stratégie globale.

Dans cette stratégie, le monitoring de la re-ascension sBCMA pourrait faire envisager un rattrapage précoce, éventuellement par une réinjection de CAR.

Bien que les ide-cells soient les plus avancés en Europe, de nombreux concurrents CAR T et des traitements bi spécifiques sont dans la course⁴, ce qui laisse envisager un changement des paradigmes de traitements et du pronostic du MM dans le futur proche..

Références

1. Lee L, Bounds D, Paterson J, et al. Evaluation of B cell maturation antigen as a target for antibody drug conjugate mediated cytotoxicity in multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2016;174(6):911–922.
2. Ali SA, Shi V, Maric I, et al. T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma. Blood. 2016;128(13):1688–1700.
3. Munshi NC, Anderson LDJ, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2021;384(8):705–716.
4. Yu B, Jiang T, Liu D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J. Hematol. Oncol.J Hematol Oncol. 2020;13(1):125.