All-trans retinoic acid plus low-dose rituximab vs low-dose rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP
Ye-Jun Wu, Blood. 2022;139(3):333-342.
Justifications et objectifs
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une pathologie ayant près de dix siècles d’histoire. Décrite en 1025, le caractère immunologique est mis en évidence en 1916, le traitement princeps (corticoïdes) est utilisé pour la première fois en 1949 et les agonistes du récepteur à la thrombopoietine (TPO-RA) sont introduits en 2008.
Alors que les corticoïdes ou les immunoglobulines intraveineuses restent la première ligne consensuelle du PTI aigu, 70-80% de patients adultes vont présenter une forme cortico dépendante ou cortico-réfractaire nécessitant une deuxième ligne de traitement. De nombreuses études suggèrent que les combinaisons thérapeutiques seraient supérieures aux monothérapies.1
Le rituximab (R) est un anticorps anti CD20 utilisé en deuxième ligne de traitement. Utilisé à dose standard (375mg/m2/semaine x 4 semaines) la réponse immédiate est obtenue chez 50-70% des patients, en médiane en 10 jours, et persiste chez 30% des patients. La dose faible (100mg/semaine x6 semaines) semble induire le même taux de réponse plus lentement, en 30 jours. Les taux de réponse prolongée, motivent l’optimisation de combinaisons avec le rituximab.
L’ATRA (acide tout-trans rétinoïque) est impliqué dans la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment des mégacaryocytes. Son association au danazol ou aux corticoïdes a été a été rapportée prometteuse par la même équipe.
L’objectif de cette étude2 est de tester l’efficacité et la tolérance de l’association du rituximab faible dose à l’ATRA (ATRA-R) comparée à (R).
Méthodes
Il s’agit d’une étude prospective randomisée multicentrique conduite dans 7 centres chinois.
Les patients ayant un PTI dépendant des corticoïdes ou d’un autre traitement (danazol, ciclosporine, mycophenolate mofetil, azathioprine, herbes) ont été randomisés dans le bras R (6 semaines) ou ATRA (20mg/m2/j x12 semaines) -R (6 semaines).
L’objectif primaire était la réponse globale (OR) définie par l’obtention d’un doublement du chiffre stable de plaquettes qui devait dépasser 30G/L au courant de la première année.
Les objectifs secondaires étaient l’obtention d’une réponse complète (RC), le délai de réponse (TTR), la réponse soutenue (SR) et les effets secondaires (AEs).
Résultats
Au total, sur 181 patients inclus, 168 ont été randomisés (56 bras R et 112 ATRA-R) entre 2017 et 2020. Les patients avaient en médiane 46 et 44 ans et étaient à 20 et 20,5 mois du diagnostic de PTI respectivement dans les deux bras. Tous étaient cortico réfractaires et avaient reçu en médiane 2 lignes de traitement dont TPO-RA dans 18 et 14% des cas respectivement dans le groupe ATRA-R et R.
La réponse globale a été obtenue dans 80% des patients du groupe ATRA-R versus 59% du groupe R monothérapie (0.22;95% CI, 0.07-0.36). Cette réponse était indépendante de l’âge, sexe, grossesse, type traitement précédent et du score hémorragique. La combinaison ATRA-R a permis l’obtention d’une RC chez 40% versus 25% des patients en monothérapie (0.15; 95% CI, 0.01-0.30). L’OR et CR restaient en faveur de la combinaison lorsqu’on excluait les patients ayant maintenu leur traitement concomitant. Dans le groupe ATRA-R 19% des patients ont eu besoin d’un traitement ultérieur versus 34% des patients du groupe R.
Le délai de réponse était de 28 jours dans les deux bras. La médiane de la durée de réponse était de 43 et 40 semaines dans le groupe ATRA-R et R respectivement et 48% ont rechuté dans le groupe ATRA-R versus 79% dans le groupe R.
Les effets secondaires notables survenues dans le groupe ATRA-R par rapport au bras R étaient une xérose cutanée (40%) et des céphalées (19%).
Tableau. Taux de réponses dans le groupe ATRA-R et R
OR (réponse globale), CR (réponse complète ; plaquettes > 100G/L sans syndrome hémorragique), SR (réponse soutenue ; plaquettes > 30G/L sans syndrome hémorragique, sans nécessité d’autre traitement dans les 6 mois suivant la réponse)
Analyse
L’utilisation des TPO-RA ont révolutionné la prise en charge du PTI et sont largement utilisés en deuxième ligne. Pourtant, ils n’ont pas une vertu curative, donc nécessitent une administration prolongée voire « à vie », et restent également couteux, impactant l’économie de la santé. Des solutions thérapeutiques à visée curative doivent donc continuer à faire objet de recherche intense.
L’étude présentée ici a l’originalité de combiner le Rituximab à l’ATRA, une molécule aux propriétés immunomodulatrices peu explorées dans ce domaine. Les taux de RC sont importants, néanmoins le délai de réponse semble long (28 jours) pour ce type de pathologie et l’utilisation du Rituximab à dose standard aurait peut-être été plus judicieuse.
Bien que près de la moitié des patients reste indépendante d’un autre traitement sur la durée de suivi, celle-ci reste courte (12 mois) et les courbes de réponse des figures supplémentaires suggèrent que le maintien de la réponse décline dans le temps.
Bien entendu, les résultats obtenus dans une population exclusivement chinoise devraient faire objet d’une validation multicentrique internationale. Également on regrette l’absence de données physiopathologiques, connaissant le rôle de l’ATRA dans la biologie des lymphocytes T régulateurs3. Néanmoins, cette étude conforte l’idée qu’une association semble meilleure qu’une monothérapie dans le PTI et ouvre potentiellement des perspectives pour l’ATRA dans d’autres pathologies auto-immunes.
Références
- Miltiadous O, Hou M, Bussel JB. Identifying and treating refractory ITP: difficulty in diagnosis and role of combination treatment. Blood. 2020;135(7):472–490.
- Wu Y-J, Liu H, Zeng Q-Z, et al. All-trans retinoic acid plus low-dose rituximab vs low-dose rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP. Blood. 2022;139(3):333–342.
- Liu Z-M, Wang K-P, Ma J, Guo Zheng S. The role of all-trans retinoic acid in the biology of Foxp3+ regulatory T cells. Cell. Mol. Immunol. 2015;12(5):553–557.