Par le Dr Maxime DELRUE
Service d’Hématologie biologique, CHU Lariboisière, AP-HP.Nord, Paris
Service de Médecine vasculaire, GH Paris Saint-Joseph, Paris
EA 3518 IUH, Hôpital Saint Louis, Paris
Article : Dufrost V, Wahl D, Zuily S. Direct oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome: Meta-analysis of randomized controlled trials. Autoimmun Rev. 2021;20:102711.
Résumé de l’article
Le traitement anticoagulant par anti-vitamine K (AVK) au long cours est historiquement recommandé pour la prévention de la récidive thrombotique en cas de syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL). Dans la maladie thromboembolique veineuse, l’utilisation des anticoagulants oraux directs (AOD) est maintenant largement répandue et ces molécules sont parfois prescrites chez des patients avec SAPL sans preuve de leur efficacité ni de leur sécurité au sein de cette population spécifique. Les résultats des essais contrôlés randomisés comparant les AOD aux AVK et les données des essais pivots incluant des patients atteints de SAPL sont maintenant disponibles. Leurs résultats sont parfois contradictoires car ces travaux ont été menés chez des patients aux caractéristiques clinico-biologiques hétérogènes.
L’objectif de ce travail était de résumé les données disponibles issues des essais contrôlés randomisés et de déterminer le risque de récidive thrombotique et d’hémorragie chez ces patients.
La méta-analyse de quatre essais rapportait 23 et 10 récidives thrombotiques parmi 282 et 294 patients atteints de SAPL et traités respectivement par AOD et AVK. La récidive thromboembolique n’était pas significativement différente chez les patients traités par AOD vs AVK (OR=2,22 [IC 95%, 0,58 – 8,43]). Néanmoins, lorsque les différents types d’évènements thrombotiques étaient analysés séparément, le risque de récidive thrombotique artériel était significativement plus élevé chez les patients traités par AOD vs AVK (OR=5,17 [IC 95%, 1,57 – 17,04]) sans différence significative du risque de récidive thrombotique veineux (OR=0,69 [IC 95%, 0,23 – 2,06]). Il n’y avait pas de différence significative en termes de risque hémorragique du traitement par AOD vs AVK.
Ainsi, chez les patients atteints de SAPL, les données ne montraient pas d’augmentation du risque thrombotique veineux. En revanche, le risque de thrombose artérielle était significativement augmenté chez les patients traités par AOD vs AVK. De plus, le risque de développer une récidive thrombotique de topographie artérielle semblait plus important chez les patients ayant eu une thrombose artérielle initialement. Ces résultats sont en accord avec les recommandations actuelles de ne pas proposer de traitement par AOD chez les patients atteints de SAPL dont l’évènement thrombotique initial était une thrombose artérielle.
Discussion
Le syndrome des anti-phospholipides est une entité clinico-biologique regroupant (i) un ensemble de manifestions cliniques (thrombotiques, obstétricales, signes cutanés, etc.) et (ii) la présence d’anticorps anti-phospholipides (conventionnement, anticoagulant circulant de type lupique dépisté par deux tests : TCA sensibilisé et dRVVT, anticorps anti-cardiolipine IgG et IgM et anticorps anti-ß2GPI IgG et IgM) (1). Le traitement du SAPL repose notamment sur la prescription de traitements anticoagulants ou anti-plaquettaires. Parmi les traitements anticoagulants disponibles actuellement, les AVK font partie des anticoagulants dits « indirects » car ils induisent la production de facteurs vitamino-K dépendants (facteurs II, VII, IX et X) non fonctionnels (absence de transformation de l’acide glutamique en acide γ-carboxy-glutamique). A l’inverse, les molécules d’AOD inhibent directement l’activité d’un seul facteur : le facteur Xa (-xabans) ou le facteur IIa (dabigatran), en fonction des molécules.
Les quatre essais cités dans cette méta-analyse ont inclus des populations dont les caractéristiques sont très différentes. L’étude RAPS était un essai randomisé et contrôlé ayant inclus des patients atteints de SAPL sans antécédent de thrombose artérielle. L’efficacité du rivaroxaban vs warfarine était jugée sur l’évolution du pourcentage de la génération de thrombine évaluée sur le plasma des patients traités. Ce dernier était en moyenne deux fois plus élevé chez les patients traités par rivaroxaban vs warfarine. Aucun évènement thromboembolique n’est survenu sur la période de suivi de 210 jours.
L’essai TRAPS a comparé l’efficacité du rivaroxaban vs warfarine chez des patients atteints de SAPL triple positifs (présence combinée et persistante d’un anticoagulant circulant de type lupique, anticorps anti-cardiolipine et anticorps anti-B2GPI). Cette étude a été arrêtée prématurément du fait d’un excès d’évènements thrombotiques chez les patients traités par rivaroxaban (n=8 évènements thrombotiques (13,5%) dont 7 thromboses artérielles vs n=0 dans le groupe warfarine) (2). L’étude EUDRA-2010-019764-36 comparait le rivaroxaban à l’acénocoumarol chez 190 patients atteints de SAPL. Douze (12,6%) évènements thrombotiques (11 artériels et 2 veineux) ont été rapportés chez les patients traités par rivaroxaban vs 6 (6,3%) chez les patients traités par acénocoumarol (3 artériels et 3 veineux) (3). Enfin, une analyse post-hoc des essais RE-COVER®, RE-COVER IITMand RE-MEDYTM a été proposée par Goldhaber et al., ce travail a inclus des patients atteints de thrombophilie et traités par dabigatran vs warfarine pour la prévention de la récidive de thrombose veineuse. Parmi eux, 71 et 80 patients étaient traités par dabigatran et warfarine, respectivement. Le SAPL était défini par la présence, sur un prélèvement, d’une biologie anti-phospholipide positive (sans confirmation systématique à 12 semaines). Il n’y avait pas de différence significative entre les patients traités par dabigatran vs warfarine au regard du risque de récidive thrombotique (4).
La méta-analyse présentée par Dufrost et al. montre donc une augmentation significative du risque de thrombose artérielle chez les patients avec SAPL et traités par rivaroxaban vs AVK. L’analyse du risque de récidive thrombotique en fonction des antécédents thromboemboliques montre que les patients avec SAPL et antécédent de thrombose veineuse uniquement n’avaient pas de risque significatif de récidive alors que ceux ayant présenté une thrombose artérielle avant l’inclusion avaient une tendance à l’augmentation du risque de récidive en cas de traitement par AOD. Aussi, parmi les patients avec récidive thrombotique de topographie artérielle, la plupart avait déjà un antécédent de thrombose artérielle avant l’inclusion.
Les hypothèses proposées par les auteurs pour expliquer l’augmentation du risque de récidive thrombotique artérielle des patients traités par AOD vs AVK sont : (i) le traitement par AOD ne cible qu’un seuil facteur de la coagulation alors que les AVK ciblent l’ensemble des facteurs vitamino-K dépendant, (ii) la faible concentration de rivaroxaban en résiduel avant la prise suivante et (iii) la nécessité d’augmenter les posologies de rivaroxaban pour prévenir la thrombose artérielle sur des modèles animaux (5).
D’autres travaux ont été proposés comme, par exemple, le suivi de cohorte présenté par Malec et al. incluant 176 patients dont 82 traités par AOD vs 94 traités par AVK. Le type d’AOD était précisé (n=36 rivaroxaban, n=42 apixaban et n=4 dabigatran). Les patients traités par AOD avaient des risques de récidives thrombotiques globale et veineuse plus élevés que ceux traités par AVK ([HR=3.98, IC95%: 1.54–10.28, p=0.004] et [HR=3.69, IC95% : 1.27–10.68, p=0.016], respectivement). Aussi, le critère [hémorragies majeures + hémorragies non-majeures mais cliniquement significatives] était plus fréquemment rencontré chez les patients du groupe AOD (HR=3.63, IC 95% : 1.53–8.63, p=0.003).
Ainsi, ces travaux apportent des données nouvelles sur le traitement par AOD des patients atteints de SAPL. La prescription des AOD dans cette indication est réalisée hors autorisation de mise sur le marché et cette information doit être communiquée aux patients. Selon les données actuelles, les patients avec SAPL triples positifs et/ou avec antécédents de thrombose artérielle ne doivent pas être traités par anticoagulant oral direct.
Bibliographie :
(1) Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295-306.
(2) Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018;132:1365-1371.
(3) Ordi-Ros J, Sáez-Comet L, Pérez-Conesa M, Vidal X, Riera-Mestre A, Castro-Salomó A, et al. Rivaroxaban Versus Vitamin K Antagonist in Antiphospholipid Syndrome: A Randomized Noninferiority Trial. Ann Intern Med. 2019;171:685-694.
(4) Goldhaber SZ, Eriksson H, Kakkar A, Schellong S, Feuring M, Fraessdorf M, et al. Efficacy of dabigatran versus warfarin in patients with acute venous thromboembolism in the presence of thrombophilia: Findings from RE-COVER®, RE-COVER™ II, and RE-MEDY™. Vasc Med. 2016;21:506-514.
(5) Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939–an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost. 2005;3:514-21.