Évaluation du bénéfice clinique du traitement par le mépolizumab chez les patients ayant une granulomatose éosinophilique avec polyangéite.
Evaluation of clinical benefit from treatment with mepolizumab for patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.
Jonathan Steinfeld et al. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 2170-7.
Analyse commentée réalisée par Pr Damien Sène
Contexte
Dans une étude récente de phase III (NCT02020889) comparant le mépolizumab (un anticorps monoclonal anti-Interleukine 5) au placebo dans le traitement de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA), l’objectif de rémission définie par le protocole n’était atteint que chez 53% des patients sous mépolizumab contre 19% chez les patients traités par placebo, avec une réduction du risque de rechute de 68% (HR = 0,32; IC 95% = 0,21 à 0,50; p < 0,001) (1). La notion de rémission (critère principal) était définie par un BVAS score à 0 et une dose de corticoïdes ≤4 mg/j à la 52ème d’étude.
Cette définition de la rémission étant considérée comme trop stricte, il a paru utile aux auteurs de proposer une analyse post-hoc du bénéfice clinique du mépolizumab chez les patients ayant une GEPA en utilisant une définition du bénéfice clinique plus large et proche de la pratique clinique englobant le taux de rémission, la réduction de la dose de corticoïdes par voie orale et la prévalence de rechutes.
Méthodes
L’étude NCT02020889 était un essai randomisé contre placebo, en double aveugle, incluant 136 patients ayant en GEPA en rechute ou réfractaire et recevant des doses stables de corticoïdes (prednisolone / prednisone, entre 7,5 et 50 mg/j) pendant au moins 4 semaines. Les patients reçurent 300 mg de mépolizumab ou d’un placebo par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 52 semaines (1).
Les bénéfices cliniques ont été définis post-hoc comme suit : rémission à tout moment (2 définitions utilisées, voir infra), réduction de 50% ou plus de la dose de corticoïdes aux semaines 48 et 52, ou absence de rechute de la GEPA durant les 52 semaines d’étude. Les 2 définitions de la rémission étaient les suivantes :
- Rémission 1 / bénéfice clinique 1: un score BVAS à 0 et une dose de corticoïdes de 4 mg/j ou moins (critère de l’étude NCT02020889)
- Rémission 2 / bénéfice clinique 2: un score BVAS à 0 et une dose de corticoïdes de 7,5 mg/j ou moins (Critère EULAR).
Le bénéfice clinique a été évalué chez tous les patients et dans les sous-groupes de patients 1) dont le nombre d’éosinophiles sanguins était inférieur à 150/mm3, 2) ayant une posologie initiale de corticoïdes supérieure à 20 mg/j et 3) dont le poids était supérieur à 85 kg.
Résultats
Les caractéristiques des 136 patients à l’inclusion sont les suivantes (Tableau 1) :
| Age moyen | 49.5 ans |
| Hommes | 41% |
| Positivité des ANCA | 19% |
| BVAS >0 | 63% |
| Asthme | 100% |
| Neuropathie | 41% |
| Infiltrats pulmonaires | 72% |
| Anomalies naso-sinusiennes | 94% |
| Cardiomyopathie | 15% |
| Néphropathie | <1% |
| Hémorragies intra-alvéolaires | 3% |
| Rechutes | 74% |
| GEPA réfractaire | 54% |
| Durée d’évolution de la GEPA depuis le diagnostic | 5,5 ans |
| Dose de corticoïdes > 20 mg/j à l’inclusion | 15% |
| Sous traitement immunosuppresseur à l’inclusion | 53% |
Parmi les patients ayant reçu du mépolizumab, un bénéfice clinique 1 a été rapporté chez 78% des patients et un bénéfice clinique 2 chez 87% des patients contre respectivement 32% et 52% des patients ayant reçu du placebo (p < 0,001).
Il est intéressant de noter que significativement plus de patients sous mépolizumab réduisaient leur dose de corticoïdes d’au moins 50% (57% versus 21% ; p < 0,001) et moins de patients étaient en rechute après la 52ème semaine de traitement (44% versus 18% ;
p = 0,001).
Chez les patients ayant un taux d’éosinophiles inférieur à 150/mm3, 72% des patients présentaient un bénéfice clinique 1 sous mépolizumab contre 43% sous placebo (p = 0,03). Chez les patients dont le poids était supérieur à 85 kg, il était de 68% contre 23% (p = 0,005). Dans le sous-groupe de patients ayant une dose initiale de corticoïdes supérieure à 20 mg/j, 60% des patients sous mépolizumab ont eu un bénéfice clinique 1 contre 36% des patients sous placebo, cette différence n’étant pas significative, faute de puissance dans ce sous-groupe (p = 0,395).
Tous les résultats sont résumés dans la Figure 1.
Conclusion et commentaires
Cette analyse post hoc montre que lorsqu’une définition cliniquement plus large du bénéfice clinique est utilisée, le traitement par mépolizumab est associé à des résultats cliniquement significatifs avec un bénéfice clinique chez 78 à 87% des patients ayant une GEPA contre 32 à 53% des patients sous placebo, soit une différence de 34 à 46% en faveur du mépolizumab. Il faut noter que tous les patients étaient sous traitement corticoïdes, associés dans 53% des cas d’un immunosuppresseur. La supériorité du mépolizumab était également mise en évidence dans les sous-groupes de patients ayant un taux d’éosinophiles inférieur à 150/mm3, et chez les patients ayant un poids supérieur à 85 kg.
Ces résultats soulignent que la définition de la rémission est un élément important à prendre en compte. En effet, l’étude NCT02020889 a utilisé un critère de rémission (validé avec la FDA) plus exigeant que ne le propose l’EULAR qui considère que la rémission peut être définie par un score d’activité BVAS à 0 et une dose de corticoïdes ≤ 7,5 mg/jour. L’analyse d’autres bénéfices cliniques tels que la baisse de la dose quotidienne de corticoïdes est également un critère cliniquement pertinent en raison des risques liés à la corticothérapie prolongée à forte dose. Cette analyse permet d’attester l’effet bénéfique du mépolizumab avec une réduction d’au moins 50% de la dose de corticoïdes chez près de 60% des patients. Il en est de même de la rechute qui est évitée chez 44% des patients chez des patients considérés comme réfractaires ou rechuteurs, contre 18% chez les patients traités par un placébo.
Pour une analyse plus objective, il faut tenir compte du fait que la population étudiée ne comprend que des patients en « impasse thérapeutique » du fait d’une résistance au traitement standard associant corticoïdes et immunosuppresseurs (77% des patients ont reçu un traitement immunosuppresseur depuis le diagnostic de la GEPA) ou de rechutes fréquentes (74% des patients inclus). Dans ces conditions, il serait licite de considérer que les résultats du mépolizumab sont cliniquement satisfaisants et très encourageants, bien plus que ne le faisant apparaître l’analyse initiale.
Le mépolizumab apparaît ainsi comme un bon traitement d’appoint avec une épargne cortisonique et un moindre risque de rechute chez les patients ayant une GPA réfractaire au traitement standard.