Semaglutide oral : effets glycémique et pondéral du premier analogue du GLP-1 actif par voie orale.
Analyse commentée réalisée par Pr Pierre-Jean Guillausseau
Les analogues du GLP-1, administrés par voie SC, ont fait la preuve de leur efficacité chez les patients atteints de diabète de type 2 en termes de réduction importante de la glycémie au long cours, sans risque d’accidents hypoglycémiques [1]. Leur efficacité a été aussi démontrée, et c’est ce qui fait l’intérêt de cette classe thérapeutique, en termes de réduction pondérale [1-2]. En outre, élément majeur puisqu’il s’agit des critères de jugement les plus robustes, l’efficacité en termes cette fois de prévention de la mortalité et des complications cardiovasculaires a été prouvée pour deux analogues du GLP-1, le liraglutide et le semaglutide [3-4]. La contrepartie de ce traitement prometteur du diabète de type 2 est la nécessité d’administrer ces analogues par voie sous-cutanée, même si la fréquence des injections est devenue hebdomadaire. Cet inconvénient semble levé avec la forme orale du semaglutide [5-6].
Dans une première étude, le semaglutide oral a été comparé à un placebo (5). Dans cette étude de phase 3a multicentrique (93 sites répartis dans 9 pays) d’une durée de 26 semaines, en double insu contre placebo, ont été inclus 703 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par régime et activité physique (HbA1c comprise entre 7 et 9,5%), indemnes d’insuffisance rénale et sans traitement antidiabétique depuis 90 jours. L’âge moyen était de 55 ans, 50,8% des patients étaient des hommes et l’HbA1c moyenne à l’inclusion de 8%. Les patients ont été assignés par randomisation en quatre groupes, semaglutide en prise orale unique quotidienne de 3 mg, 7 mg et 14mg et placebo. Le semaglutide était pris à jeun, 30 minutes au moins avant le repas. Après 26 semaines, la réduction de l’HbA1c ajustée au placebo (en prenant en compte les arrêts de traitement) était pour les groupes semaglutide aux doses de 3, 7 et 14 mg/24h respectivement de 0,7%, 1,2% et 1,4% (p < 0,001 pour toutes les comparaisons), la réduction pondérale étant respectivement selon les doses de 0,2 kg, 1,0 kg (p = 0,01) et 2,6 kg (p < 0,001). Sous semaglutide oral, des épisodes hypoglycémiques ont été observés selon les doses chez 0,6 à 2,9% des patients et chez 0,6% des patients sous placebo. Des troubles gastro-intestinaux légers à modérés (nausées et diarrhée) ont été observés dans tous les groupes traités par semaglutide oral, des arrêts de traitement survenant chez 2,3 à 7,4% d’entre eux et chez 2,2% des patients qui recevaient le placebo.
Une deuxième étude multicentrique de phase 2 d’une durée de 26 semaines, randomisée et en double insu [6] a comparé chez 632 diabétiques de type 2 (âge moyen 57,1 ans, hommes 62,7%, indice de masse corporelle 31,7 kg/m2) insuffisamment équilibrés par mesures hygiéno-diététiques (et metformine chez certains patients) le semaglutide oral à différentes doses au semaglutide en injection SC hebdomadaire (1 mg) et à un placebo. A 26 semaines de suivi, la réduction de l’HbA1c était pour le semaglutide oral de 0,7% à 1,9% selon les doses, de 1,9% pour le semaglutide SC et de 0,3% pour le placebo. Les différences en faveur du semaglutide oral comparé au placebo étaient significatives (p = 0,01 pour 2,5 mg/24h et <0,001 pour les autres doses). De même, la perte de poids était plus importante pour le semaglutide par voie orale (2,1 kg à 6,9 kg selon les doses, significative pour 10 mg/24h et plus) et le semaglutide SC (6,4 kg) comparé au placebo (1,2 kg).
Dans une troisième étude [7] d’une durée de 52 semaines, multicentrique et randomisée menée chez 504 patients atteints de diabète de type 2, une meilleure efficacité glycémique et pondérale du semaglutide oral a été montrée en comparaison à un inhibiteur des DPP4, la sitagliptine : 63% des patients traités par semaglutide oral atteignant l’objectif d’HbA1c ≤ 7% contre 28% sous sitagliptine (odds ratio 5,54 ; IC à 95% 3,54-8,68, p < 0,0001), avec une perte de poids moyenne respectivement de 2,9 kg vs 0,8 kg (p < 0,0001).
En conclusion, ces études indiquent pour la première fois et de manière concordante l’efficacité glycémique et pondérale de la forme orale d’un analogue du GLP-1, le semaglutide oral. Ces résultats sont prometteurs, et doivent être confirmés par des études à plus long terme. De même les effets bénéfiques sur la mortalité et les événements cardiovasculaires, démontrés pour le semaglutide SC, doivent être confirmés pour cette forme orale.
Références
[1] Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: A systematic review and mixed-treatment comparison analysis. Diabetes Obes Metab 2017;19:524-36. [2] Monami M, Dicembrini I, Marchionni N, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on body weight: a meta-analysis. Exp Diabetes Res 2012; 2012: 672658. [3] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-22. [4] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44. [5] Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: randomized clinical trial of the efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in comparison with placebo in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2019 Jun 11 [Epub ahead of print]. [6] Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen ML, et al. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA 2017; 318: 1460-70. [7] Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 528-39