Essai contrôlé multicentrique, randomisé, de la déféroxamine après un AVC hémorragique.
Deferoxamine mesylate in patients with intracerebral haemorrhage (i-DEF): a multicenter, randomised, placebo-controlled, double-blind phase 2 trial
Selim et al., Lancet Neurol. 2019;188:428 -38. DOI : https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30069-9
Analyse commentée réalisée par le Pr Eric Jouvent
Justificatifs et objectifs
L’accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique est une affection gravissime, sans traitement spécifique, conduisant au décès dans 30% des cas à 30 jours [1]. Lors du saignement, la dégradation de l’hème produit des dérivés ferriques, qui sont depuis longtemps suspectés d’une toxicité cérébrale (par le biais d’un stress oxydatif ou la promotion de l’autophagie ou d’une apoptose neuronale). L’objectif de cet essai était d’évaluer l’effet d’un chélateur du fer, la déféroxamine, utilisé par voie intraveineuse dans les 24 premières heures de l’AVC hémorragique, sur le handicap à 3 mois.
Méthodes
Il s’agissait d’un essai de phase 2, en double aveugle, avec une méthodologie dite de futilité. Les investigateurs avaient fixé un critère dont l’atteinte déterminerait la pertinence d’un essai de phase 3. L’essai était multicentrique, réalisé dans 40 centres au CANADA et aux États-Unis. Les patients étaient inclus s’ils avaient un AVC hémorragique de localisation supratentorielle en rapport avec un saignement primitif (sans cause identifiée). Ils ne devaient pas avoir de déficit en fer sévère, de trouble de la coagulation, ou un traitement anticoagulant avant l’AVC. Le traitement devait pouvoir être instauré dans les 24 premières heures. Le recrutement s’est fait dans les centres d’urgences ou dans les unités de soins intensifs neurovasculaires. Tous les patients avaient un scanner cérébral initial et la sévérité de l’AVC était jugée sur l’échelle NIHSS (NIH Stroke Scale, l’échelle de référence pour l’AVC, allant de 0 pour un examen neurologique normal, jusqu’à 42, avec les scores plus élevés correspondants aux AVC plus sévères). Le critère de jugement principal de l’étude était un score sur l’échelle de Rankin modifiée (l’échelle de handicap de référence dans le monde de l’AVC) de 0, 1 ou 2 mesurée 3 mois après l’AVC. Il avait été fixé que si la différence en faveur du groupe déféroxamine était inférieure à 12%, la réalisation d’un essai de phase 3 serait futile. Dans ces conditions, des effectifs de 147 patients dans chaque groupe permettaient de tester cette hypothèse avec une puissance de 80%.
Résultats
En intention de traiter, 144 patients ont été inclus dans le groupe déféroxamine et 147 dans le groupe placebo (il avait été prévu d’exclure les patients randomisés mais qui se seraient dégradés dans les suites immédiates avant instauration du traitement, ce qui a été le cas de 3 patients). Les groupes étaient similaires sur la plupart de leurs caractéristiques initiales, mais il y avait quelques différences ethniques (56% de patients blancs contre 68% dans le groupe placebo) et davantage de localisations profondes dans le groupe déféroxamine. Le score NIHSS moyen était de 13 dans chacun des groupes, ce qui correspond à des AVC hémorragiques de sévérité moyenne. A 3 mois, 34% des patients dans le groupe déféroxamine contre 33% des patients dans le groupe placebo avaient un score de Rankin modifié entre 0 et 2, ce qui représente une différence ajustée de 0,6% avec une borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90% de 6,8%. Le critère de futilité a ainsi été atteint.
Analyse
Les résultats de cette étude viennent s’ajouter à la longue liste des échecs dans les AVC hémorragiques, après les déceptions majeures de l’évacuation de l’hématome [2] et des traitements hémostatiques [3]. Bien qu’il y ait peu de raisons d’être optimistes, certains éléments pourraient pousser à explorer davantage l’intérêt de la déféroxamine. La limitation des effets toxiques du fer pourrait par exemple se manifester au-delà de la période des 3 mois. Les analyses à 6 mois semblent davantage compatibles avec un effet pertinent, et la bonne tolérance du médicament pourrait pousser vers de nouvelles études avec une évaluation de l’efficacité sur le plus long terme.
Références
[1] Carhuapoma JR, Mayer SA, Hanley DF. Intracerebral Hemorrhage: Cambridge Medicine; 2010. [2] Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM, Murray GD, Teasdale GM, Hope DT, et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. The Lancet. 2005;365(9457):387-97. [3] Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, Broderick J, Davis S, Diringer MN, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. The New England journal of medicine. 2008;358(20):2127-37.