Hydroxycarbamide versus antiagrégant plaquettaire seul : Peut-on sursoir à la chimiothérapie orale dans la thrombocytémie essentielle (TE) ?
Hydroxycarbamide Plus Aspirin Versus Aspirin Alone in Patients With Essential Thrombocythemia Age 40 to 59 Years Without High-Risk Features
Godfrey AL*, Campbell PJ, MacLean C et al., J Clin Oncol. 2018 Aug. 28. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.8414
* Cambridge University Hospitals National Health Service (NHS) Foundation Trust
Analyse commentée par Dr Andréa Toma
Justifications et objectifs
La TE est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par une thrombocytose associée à une mutation de JAK2 (50 à 60 %), de CALR (25 à 35 %) ou de MPL (5 à 10 %) [1,3].
Le principal risque de la maladie correspond au développement de thromboses profondes artérielles et veineuses [4,6]. Le risque de thrombose est lié à l’âge, aux antécédents thrombotiques, à la présence d’une mutation V617F de JAK2, à des facteurs de risques vasculaires, de même qu’à une hyperleucocytose [4,5]. Les patients avec TE ont aussi un risque accru d’hémorragie, particulièrement lorsque la thrombocytose est importante [5].
Les patients avec une thrombocytose élevée, les sujets de plus de 60 ans, de même que les patients avec un risque vasculaire, sont traités par hydroxycarbamide (Hydrea®, HY) [7,9]. Ce traitement, en normalisant le taux de plaquettes, réduit significativement les risques vasculaires mais il présente une toxicité potentielle propre (cutanée, hépatique, rénale) et il est suspecté d’être mutagène, même si les études restent contradictoires à ce sujet [10,12].
A la différence de la maladie de Vaquez, l’utilité de l’acide acétylsalicylique (AAS) n’a pas été évaluée prospectivement dans la TE13. Toutefois, son utilisation est recommandée dans cette affection [7,14]. Chez les patients exempts de risque vasculaire, l’incidence des thromboses est faible, inférieure à 2 % par an. Cependant, certains auteurs suggèrent que, dans le groupe des patients âgés de 40 à 59 ans, la fréquence pourrait être supérieure [7]. C’est à cette population que s’adresse l’étude de Godfrey et al.
Méthodes
Il s’agit d’une étude ouverte, randomisée 1:1, comparant HY + AAS versus AAS seul. La dose d’AAS était de 75 à 100 mg par jour. Les patients inclus étaient âgés de 40 à 59 ans et n’avaient pas de facteur de risque vasculaire ni d’antécédent thrombotique ou hémorragique. Leur thrombocytose était inférieure à 1,5*106/mm3.
L’objectif principal était d’étudier l’apparition d’un accident thrombotique (artériel ou veineux) ou hémorragique, ou un décès de cause vasculaire. Les objectifs secondaires étudiaient la survie, la survenue d’une transformation et la qualité de vie.
Résultats
Au total, 382 patients ont été randomisés et finalement 358 patients ont pu être analysés : acide acétylsalicylique seul (176 patients, bras A) versus acide acétylsalicylique + HY (182 patients, bras B). Le suivi médian était de 73 mois (2 373 patients/année). Aucune différence n’était observée entre les 2 bras en termes de thrombose veineuse ou artérielle d’hémorragie ou de décès de cause vasculaire : 11 patients dans chaque bras (objectif principal, HR 0,98; 95 % CI, 0,42 à 2,25; p = 1,0). L’incidence des évènements vasculaires était faible : 0,93 pour 100 patient/année (95 % CI, 0,61 à 1,41).
La survenue d’une transformation en myélodysplasie, myélofibrose ou leucémie (6 patients bras A, 5 patients bras B), la survie globale (y compris le nombre de patients décédés : 7 pour le bras A, 10 pour le bras B) ainsi que l’apparition d’effets secondaires et la qualité de vie étaient comparables dans les deux bras.
Analyse
Ce travail démontre l’inutilité de l’HY chez les patients de 40-59 ans avec TE sans facteur de risque vasculaire et ayant des plaquettes < 1,5*106/mm3. L’adjonction préemptive de HY au traitement antiagrégant plaquettaire chez ces patients ne réduit pas l’incidence des complications vasculaires ni le risque transformatif, comparativement au traitement antiagrégant plaquettaire seul.
Références
[1] Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al: JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood 123:1544-1551,2014 [2] Rotunno G, Mannarelli C, Guglielmelli P, et al : Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia. Blood 123: 1552-1555,2014 [3] Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France, IARC Press, 2008 [4] Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al: Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol 23:2224-2232, 2005
[5] Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al: Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization – essential thrombocythemia (I PSET-thrombosis). Blood 120:5128-5133,2012 [6] Campbell PJ, MacLean C, Beer PA, et al: Correlation of blood counts with vascular complications in essential thrombocythemia: Analysis of the prospective PT1 cohort. Blood 120:1409-1411, 2012 [7] Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al: Philadelphia- negative classical myeloproliferative neoplasms : Critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 29:761-770, 2011 [8] Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al: Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocy hemia. N Engl J Med 353:33-45, 2005 [9] Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al: Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med 332:1132-1 136, 1995 [10] Hansen IO, Sørensen AL, Hasselbalch HC: Second malignancies in hydroxyurea and interferon-treated Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Eur J Haematol 98:75-84, 2017 [11] Björkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M, et al: Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol 29:24 10-2415, 2011 [12] Hanft VN, Fruchtman SR, Pickens CV, et al: Acquired DNA mutations associated with in vivo hydroxyurea exposure. Blood 95:3589-35 93, 2000 [13] Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al: Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 350:114-12 4, 2004 [14] Alvarez-Larran A, Pereira A, Guglielmelli P, et al: Antiplatelet therapy versus observation in low-risk essential thrombocythemia with a CALR mutation. Haematologica 101:926-93 1, 2016