Long-term eltrombopag for bone marrow failure depletes iron
Young DJ, Fan X, Groarke EM, et al.. Am. J. Hematol. 2022;97(6):791–801
Justifications et objectifs
L’Eltrombopag (EPAG) est un agoniste du récepteur de la thombopoïétine (AgoTPO) qui a révolutionné le traitement des thrombopénies dans le PTI (purpura thrombopénique immunologique) et des cytopénies dans l’AA (aplasie médullaire).
Une propriété originale de cette molécule, non retrouvées avec les autres AgoTPO, est sa capacité à chélater les métaux dont le fer. Son affinité pour le Fe3+ est similaire à celle de la deferoxamine et du deferasirox, avec, en plus, une meilleure capacité à pénétrer la membrane intracellulaire et accéder au pool de fer labile intra cytoplasmique.
L’hémochromatose secondaire aux transfusions affecte de nombreuses hémopathies dont les aplasies médullaires. Dans ces maladies, bien que la prescription de chélateurs du fer ne soit pas consensuelle, leur bénéfice sur l’hématopoïèse en diminuant le stress oxydatif (ROS), a déjà été décrite à plusieurs reprises.
Cette étude du NIH (National Institutes of Health)1, rapporte l’effet chélateur du fer de l’EPAG en pratique clinique et met en lumière les risques d’anémie ferriprive sous ce traitement.
Méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective regroupant plusieurs cohortes protocolaires de patients ayant reçu l’EPAG seul ou en association avec la ciclosporine et le sérum anti-lymphocytaire, selon les indications. Les patients étaient inclus si les paramètres du bilan martial étaient renseignés à l’initiation et pendant le suivi.
Parallèlement, une cohorte historique de patients également inclus dans des protocoles évaluant des traitement immunosuppresseurs (IS) sans EPAG, était constituée.
L’objectif principal était de décrire la cinétique du bilan martial et notamment de la ferritine sous EPAG. Les objectifs secondaires étaient d’analyser ces modifications en rapport avec la réponse au traitement.
Résultats
Au total, 521 patients inclus dans 11 protocoles du NIH ont été inclus (parmi un total de 800 patients traités dans 15 protocoles différents entre 1997 et 2020). Parmi ces patients, 315 (dans 5 protocoles) ont reçu de l’EPAG et 206 (dans 6 protocoles) ont reçu des IS seuls, sans utilisation ultérieure d’EPAG. Les pathologies représentées étaient l’aplasie médullaire (sévère ou modérée), la myélodysplasie et les dysplasies uni-lignée.
La cohorte historique avait un suivi médian plus long (5,8 ans (0,5-16,3)) versus cohorte EPAG (3,6 ans (0,2-17,2)) et était plus jeune (33,4 vs 41,1 ans), mais la ferritine de base au début du traitement était comparable (1700 vs 1628ng/mL) avec autant de patients ayant plus de 1000ng/mL de ferritine dans les deux groupes.
Sous EPAG, on constante une augmentation du fer sérique et une saturation complète de la transferrine (CST 100% qui est restauré à 44% à l’arrêt du traitement), illustrant la capacité de cette molécule à mobiliser le fer mais aussi l’absence de valeur de ces paramètres pour révéler une élimination du fer sous EPAG.
La ferritine diminuait de façon temps-dépendent sous EPAG. Chez les patients en réponse hématologique, la baisse était logiquement plus importante, mais la cinétique de baisse était indépendante de la réponse, du taux de ferritine de base et de la dose utilisée (>150 mg chez 92% des patients).
La clairance de la ferritine sous EPAG avait une demi vie de 15,3 mois avec un aspect exponentiel, en comparaison à 47,5 mois (et aspect linéaire) chez les patients sous IS et ayant acquis une indépendance transfusionnelle, en faveur d’une chélation et non d’une élimination naturelle du fer (Figure 1A).
Le risque cumulé de carence en fer devenait significatif après 2 ans de EPAG et s’aggravait chez les patients continuant le traitement, versus ceux qui l’avaient arrêté (99% d’arrêt à 5 ans) Figure 1B). Cette élimination semble donc dépasser les mécanismes compensateurs physiologiques d’homéostasie du fer.
Figure. Clairance de la ferritine et risque de carence en fer sous traitement par EPAG
(A) Cinétique de la clairance de la ferritine dans la cohorte EPAG versus cohorte historique (sans EPAG). (B) Risque cumulé de déplétion en fer chez les patients continuant l’EPAG versus ceux l’ayant arrêté
Analyse
Les capacités chélatrices chimiques du fer par l’EPAG avaient déjà été publiées2, mais cet effet au niveau clinique était méconnu ou peu rapporté. En cela, cette étude a l’originalité de décrire ce phénomène avec précision. Les auteurs illustrent de façon élégante la capacité à mobiliser le fer intra-cellulaire, et la cinétique d’élimination, qui semble indépendante de la reprise d’une hématopoïèse ou d’une indépendance transfusionnelle.
Certes, il s’agit d’une étude rétrospective, non contrôlée, mais elle a l’avantage d’un suivi médian relativement long permettant de révéler ce phénomène, non rapporté par les protocoles utilisant l’EPAG dans le PTI où le suivi était de 6 semaines à 6 mois.
Bien qu’il n’y ait pas de données sur les paramètres inflammatoires, ni l’utilisation de chélateurs classiques du fer, ni la charge transfusionnelle, les données semblent convaincantes.
D’une part, on peut retenir l’apparition d’une anémie sous EPAG prolongé (>1 an) doit faire rechercher une carence en fer, avant de conclure à un échec de traitement ou une progression de l’hémopathie. La capacité de mobilisation du fer par l’EPAG rend le CST et le fer sérique ininterprétables et seule la ferritine est informative.
D’autre part, cette étude ouvre des perspectives sur un éventuel repositionnement de cette molécule et des études fonctionnelles plus élaborées sur l’homéostasie de fer sous EPAG.
Références
- Young DJ, Fan X, Groarke EM, et al. Long-term eltrombopag for bone marrow failure depletes iron. Am. J. Hematol. 2022;97(6):791–801.
- Vlachodimitropoulou E, Chen Y-L, Garbowski M, et al. Eltrombopag: a powerful chelator of cellular or extracellular iron(III) alone or combined with a second chelator. Blood. 2017;130(17):1923–1933.