Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial
Li Xuan et al. Lancet Oncology 2020 Sep;21(9):1201-1212.
Par Dr Tereza COMAN (Institut Gustave-Roussy, Villejuif)
Justifications et objectifs
Les leucémies aigues myeloïdes (LAM) sont classées selon leurs caractéristiques morphologiques, cytogénétiques et moléculaires permettant de définir leur pronostic et leur prise en charge thérapeutique. La duplication du récepteur FMS-like tyrosine kinase 3 (Flt3-ITD) concerne 25% des LAM à cytogénétique normale et représente l’anomalie moléculaire constamment associée à un pronostic péjoratif faisant proposer l’allogreffe à tous les patients ayant pu obtenir la rémission complète (RC) 1. Néanmoins, la rechute post-allogreffe reste la principale cause de mortalité de ces patients et les stratégies de rattrapage peu efficaces.
De nombreux inhibiteurs de Flt3 sont actuellement développés pour améliorer le pronostic sombre de ces patients 2, avec des AMM obtenues préallogreffe, notamment pour la Midaustorine et le Gilteritinib et des effets prometteurs pour le Quizartinib 3 et le Sorafenib 4.
Les données sur leur utilisation post-allogreffe restent plus restreintes, puisque hormis les données de tolérance obtenues sur de petites cohortes, une seule étude prospective randomisée avait montré la diminution des rechutes post-allogreffe sous sorafenib 5. Néanmoins, cette étude avait été arrêtée précocement en raison du faible taux d’inclusion et aucune donnée claire n’existait sur l’efficacité sur la survie globale.
Dans cette étude publiée dans Lancet Oncology, Li Xuan et al 6 montrent que l’utilisation du sorafenib en traitement de maintien post-allogreffe permet de réduire significativement le risque de rechute et améliore la survie globale avec une bonne tolérance, apportant des arguments solides pour renforcer cette stratégie post-allogreffe.
Méthodes
Il s’agit d’une étude prospective de phase 3, multicentrique, chinoise, incluant des patients âgés de 18 à 60 ans ayant une LAM Flt3-ITD (ratio allélique > 3%), ayant reçu une allogreffe en première ligne et en RC pré et post-allogreffe, avec une reconstitution hématopoïétique complète post-allogreffe et en absence de maladie du greffon contre l’hôte (GVH).
Les patients pouvaient avoir reçu du Sorafenib pré-allogreffe ou non.
Les patients étaient randomisés entre traitement de maintien ou non par Sorafenib (1 :1) au plut tôt à J30, et au plus tard à J60 post-allogreffe et recevaient le Sorafenib jusqu’à J180, à la dose initiale de 400mg, adaptée secondairement selon la tolérance. Les effets secondaires étaient évalués jusqu’à J 210 post-allogreffe.
L’objectif principal était l’incidence cumulée de rechute à 1 an post-allogreffe. Les objectifs secondaires était la survie globale (OS), la survie sans leucémie (LFS) et la mortalité sans rechute (NRM) à 2 ans post-allogreffe.
Résultats
Entre 2015 et 2018, 202 patients ont été randomisés (100 dans le groupe Sorafénib). Dans le groupe « traitement de maintien », 59 patients avaient reçu du Sorafenib pré allogreffe (24 en induction et consolidation, 24 en consolidation, 11 en rattrapage) versus 57 dans le groupe sans maintenance (25, 22 et 10 respectivement) avec une durée de Sorafénib pré greffe équivalente dans les deux groupes (119 et 107 jours respectivement).
Avec un suivi médian de 21,3 mois, 11 patients ont rechuté dans le groupe « traitement de maintien » versus 32 dans le groupe contrôle, dans un délai médian de 11,6 mois dans le groupe « traitement de maintien » versus 5,7 dans le groupe contrôle (p=0,16). L’incidence cumulée de rechute à 1 an était de 7% dans le groupe « traitement de maintien » versus 24,5% dans le groupe contrôle (HR = 0,25 ; 95% CI = 0,11-0,57 ; p=0,0010). A deux ans post-allogreffe, la maintenance était associée à une amélioration de la survie globale (HR = 0,48 ; 95% CI = 0,27-0,86, p = 0,012) et la survie sans leucémie (HR = 0,37 ; 95% CI = 0,22-0,63 ; p< 0,0001). Le traitement de maintien par sorafenib était le seul facteur protecteur de rechute.
La durée médiane d’exposition au Sorafenib était de 134 jours à la dose médiane de 400mg. Le principal effet secondaire était une toxicité cutanée (7%) et hématologique (5%), mais aucun décès lié au traitement n’a été enregistré et il n’y avait pas de différence significative de toxicités de grade 3-4 à J210 entre les groupes. La NRM était similaire dans les deux groupes.
Figure 1 : Incidence cumulée le rechute (A), survie globale (B) et survie sans leucémie (C)
Analyse
Les résultats de cette étude sur l’efficacité de la maintenance post-allogreffe par Sorafenib non seulement sur la rechute mais aussi sur la survie globale sont intéressants puisque de nombreux paramètres peuvent affecter la survie globale post-allogreffe, suggérant que le Sorafénib est non seulement efficace mais aussi non toxique.
Ce sont des résultats importants, qui, associés aux autres données de la littérature sur les anti-Flt3 confortent leur utilisation post-allogreffe.
Il restera néanmoins à démontrer que le Sorafenib est le « meilleur » anti-Flt3 à proposer en post-allogreffe, sachant que ses concurrents, non moins efficaces et peut être mieux tolérés, sont nombreux. Également, l’effet de l’utilisation d’un anti-Flt3 pré-allogreffe n’a pas pu être analysé dans cette étude.
De plus, la rapidité d’instauration, la dose, la durée sont des paramètres qui restent à explorer et à pondérer notamment selon la maladie résiduelle et/ou le chimérisme.
Références
- Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99(12):4326–4335.
- Swords R, Freeman C, Giles F. Targeting the FMS-like tyrosine kinase 3 in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2012;26(10):2176–2185.
- Cortes JE, Khaled S, Martinelli G, et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):984–997.
- Serve H, Krug U, Wagner R, et al. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol.2013;31(25):3110–3118.
- Burchert A, Bug G, Fritz LV, et al. Sorafenib Maintenance After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With FLT3-Internal Tandem Duplication Mutation (SORMAIN). J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2020;38(26):2993–3002.
- Xuan L, Wang Y, Huang F, et al. Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(9):1201–1212.