Résultats encourageants du traitement par enasidenib dans les LAM réfractaires présentant une mutation d’IDH2
Molecular remission and response patterns in patients with mutant-IDH2 acute myeloid leukemia treated with enasidenib
Stein EM1, et al., S de Botton2. Blood. 2019 Feb 14;133(7):676-687. DOI: 10.1182/blood-2018-08-869008.
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY.
- Gustave Roussy, Département d’hématologie et Département d’innovation thérapeutique, Villejuif
Analyse commentée réalisée par Dr Andrea Toma
Justifications et objectifs
Pour les patients atteints de LAM éligibles pour une chimiothérapie intensive, le taux de rémission lors d’une réinduction par chimiothérapie ne dépasse pas 50% et la survie globale est de quelques mois [1-2].
Environ 10 à 20% des LAM présentent une mutation de l’iso-citrate déshydrogénase-2 (IDH2) [3]. Les points de mutation somatiques se situent sur les résidus arginine R140 et R172 [4]. Les protéines IDH-2 mutantes ont une activité enzymatique empêchant la déméthylation de l’ADN au sein de la famille de protéines TET, impliquant une hyperméthylation de l’ADN et des histones qui s’associe, dans les LAM, à un blocage de maturation des précurseurs hématopoïétiques et à une prolifération blastique tumorale [5-6].
L’enasidenib est une petite molécule inhibant les protéines mutantes IDH-2 et favorisant la levée du blocage de maturation et la différenciation des précurseurs hématopoïétiques [7-8]. L’enasidenib a obtenu l’accord de la FDA pour son administration orale à la dose initiale de 100 mg/j chez les patients atteints de LAM avec mutation IDH-2 en rechute ou réfractaires [7-9].
Méthodes
Dans cette étude, dirigée par Stéphane De Botton (IGR, Villejuif), l’enasidenib a été évalué en phase 1 et 2 à des doses de 50 à 650 mg/jour selon des cycles de 28 jours chez des patients avec mutation d’IDH2. Les résultats montrés ici concernent les patients inclus lors de la phase 2 (patients de plus de 18 ans présentant une LAM IDH-2 mutée en rechute ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement antérieur incluant chimiothérapie intensive, agents déméthylants ou rechute post-allogreffe) et ayant reçu enasidenib 100mg/j par voie orale tous les jours, en continu (cycles de 28 jours).
Résultats
Sur les 345 patients inclus, 214 (62%) ont reçu de l’enasidenib 100 mg/j. L’âge médian était de 68 ans (dont 24% ayant plus de 75 ans).
La rémission complète a été obtenue chez 42 patients (19,6 %), parmi lesquels 19 (10,3%) ont été allogreffés. Le taux global de réponse (ORR) a été de 38,8% (95% CI, 32,2 – 45,7).
Le temps médian d’obtention de la réponse a été de 1,9 mois (0,5 – 9,4) et le temps médian d’obtention de la meilleure réponse de 3,7 mois (0,6 – 14,7). Parmi les répondeurs, 46% ont atteint leur meilleure réponse au plus tard au 4ème cycle et 80% au 6ème cycle.
Aucune différence significative de survie globale (ORR) n’a été observée entre les patients avec mutation IDH-2-R140 (35,8% ; 95% CI, 28,4 – 43,7) et IDH-2-R172 (47,1 % ; 95% CI, 32,9 – 61,5) (p = 0,187)
En revanche, la survie médiane (OS) a été plus courte chez les patients avec cytogénétique défavorable par rapport à ceux avec cytogénétique intermédiaire (7,0 vs 9,3 mois, p = 0,006). Les patients qui ont reçu 1, 2, ou 3 lignes de traitement antérieures, la survie globale (ORR) a été de 46,5%, 36,9% et 25,0% respectivement (p = 0,040).
L’indépendance transfusionnelle sous traitement a été obtenue chez 43,1% des patients dépendant des transfusions en concentré érythrocytaire et chez 40,2% des patients dépendant des transfusions en plaquettes.
La rémission moléculaire (mutation IDH2 VAF sous le seuil de détection, soit < 0,02% à 0,04%) a été obtenue chez 12% des patients, tous porteur de la mutation IDH-2-R140. Aucun patient porteur de la mutation IDH2-R-172 n’a atteint la rémission complète. La rémission moléculaire a été significativement corrélée avec l’obtention de la réponse hématologique
(p = 0,0003 vs non-réponse).
Avec un suivi médian de 7,8 mois, la survie globale médiane (OS) a été estimée à 8,8 mois (95% CI, 7,7 – 9,6) et l’EFS médiane a été de 4,7 mois (95% CI, 3,7 – 5,6). L’estimation de l’OS a été de 22,9 mois pour les patients ayant atteint la rémission complète, 10,6 mois pour les patients répondeurs sans rémission complète et 5,6 mois pour les non-répondeurs.
Les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents sous traitement ont été l’hyper bilirubinémie (10%), la thrombopénie (7%), et le syndrome de différentiation (6%).
Analyse
Lors de cette étude, l’enasidenib a été bien toléré et a permis, en monothérapie orale, l’obtention de réponses hématologiques, y compris des rémissions complètes avec indépendance transfusionnelle, chez des patients en échec de traitements antérieurs.
Des études sont en cours pour évaluer l’intérêt d’une association de l’enasidenib à d’autres drogues dans l’induction des LAM, ainsi que pour comparer, en phase 3, cette nouvelle drogue aux traitements de référence.
Références
[1] Karanes C, Kopecky KJ, Head DR, et al. A phase III comparison of high dose ARA-C (HIDAC) versus HIDAC plus mitoxantrone in the treatment of first relapse in refractory acute myeloid leukemia Southwest Oncology Group Study. Leuk Res. 1999;23(9):787-794. [2] Herzig RH, Lazarus HM, Wolff SN, Phillips GL, Herzig GP. High-dose cytosine arabinoside therapy with and without anthracycline antibiotics for remission reinduction of acute nonlymphoblastic leukemia. JClinOncol. 198 5;3 (7):9 92 -9 97. [3] Döhner H, Weisdorf DJ, Bloom field CD. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015; 373(12):1136- 1152. [4] Ward PS, Patel J, Wise DR, et al. The common feature of leukemia- associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxy glutarate. Cancer Cell. 2010; 17(3 ): 22 5-2 34. [5] Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C., et al. Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell. 2010;18(6):553- 567. [6] Losman JA, Looper RE, Koivunen P, et al. (R)-2-hydroxyglut a rate is sufficient to promote leukemogenesis and its effects are reversible. Science. 2013;339(6127) :1621-1625. [7] Yen K, Travins J., Wang F, et al. AG-221, a first-in-class therapy targeting acute myeloid leu-kemia harboring oncogenic IDH2 mutations. Cancer Discov. 2017;7(5):478-4 93. [8] Amatangel o MD, Quek L, Shih A, et al. Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response. Blood. 2017;130(6):732-741. [9] IDH IFA (enasidenib) prescribing information. Celgene Corporation, Summit, NJ. Revised 08/17. Available at: https://media.celgene.com/content/uplo ads/idhifa-pi.pdf